Перспективы применения ингибиторов 5-альфа- редуктазы в профилактике и лечении рака предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее распространен- ных злокачественных опухолей, занимающей 2-е место среди причин мужской смертности от онкологических заболеваний в нашей стране и 3-е место среди индустриально развитых стран . Современные методы скрининга и диагностики позволяют выявить РПЖ на стадии локализованного процесса, что обусловливает возможность раннего радикального лечения. Однако в то же время число больных, которым радикальные методы не могут быть проведены или не показаны, по-прежнему велико: пациенты с отягощенным соматическим статусом, местнораспротраненным и диссеминированным РПЖ, а также с рецидивом заболевания после радикальной простатэктомии, дистанционной лучевой терапии или HIFU-терапии. Именно поэтому чрезвычайно актуальным остается вопрос совершенствования существующих и разработки новых методов консервативного лечения РПЖ, а также профилактики заболевания.
На сегодняшний день первой линией медикаментозного лечения распространенных форм РПЖ остается гормональная терапия. В последнее время проводятся исследования по изучению ее эффективности как монотерапии при локализованном РПЖ, рецидивах заболевания после радикального лечения . Спектр терапевтических подходов, направленных на подавление андрогенной стимуляции опухоли, достаточно широк и включает двустороннюю орхидэктомию, остающуюся «золотым стандартом» при оценке эффективности других методов кастрации, применение агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), антиандрогенов (бикалутамид, ципротерон), синтетических эстрогенов (диэтилстильбэстрол), ингибиторов надпочечникового андрогенеза (кетоконазол). Обоснованием различных методов гормональной терапии является существующая уже 60 лет теория зависимости роста клеток РПЖ от андрогенных эффектов. Первичная гормональная терапия, наиболее используемым методом которой в настоящее время является назначение агонистов ГнРГ, позволяет быстро и эффективно купировать симптомы метастатического РПЖ. В то же время у различных методов гормональной терапии существуют недостатки, обусловливающие невозможность их применения у определенных групп пациентов: так, наличие феномена «вспышки» у агонистов ГнРГ не позволяет применять их у больных с симптоматическими метастазами РПЖ, для эстрогенных препаратов характерно отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, применение хирургической кастрации затруднено в связи с психологической травмой. Кроме того, у большинства больных через 18– 24 месяцев гормональная терапия становится неэффективной, что говорит о развитии кастрационной резистентности. Выраженные побочные эффекты всех методов гормональной терапии не позволяют использовать какой-либо из них для профилактики РПЖ, несмотря на то что роль андрогенов в развитии заболевания давно доказана. В связи с этим чрезвычайно важным в настоящее время представляется дальнейшее изучение роли гормональных механизмов в этиологии и патогенезе РПЖ и поиск методов, средств и новых мишеней для консервативного лечения и профилактики заболевания.
Тестостерон, составляющий в норме основную фракцию (95%) циркулирующих андрогенов, является стероидным гормоном, синтезируемым в яичках клетками Лейдига под действием лютеинизирующего гормона гипофиза. 4–5% циркулирующих андрогенов составляют дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион, вырабатываемые сетчатым слоем коры надпочечников . Секреция ДГЭА не подавляется при выключении гонадотропной функции гипофиза. Как сам тестостерон, так и промежуточные метаболиты андрогенеза (прогестерон, 17-оксипрогестерон, андростерон, андростендион, ДГЭА) способны выступать в роли лигандов к андрогенным рецепторам (АР), однако аффинность тестостерона к ним значительно превосходит таковую по сравнению с другими половыми стероидами. В ядре АР и эти гормоны взаимодействуют с определенными нуклеотидными последовательностями таргетных генов, которые известны как сайты (участки) андрогенного ответа, что модулирует механизмы транскрипции генов, ответственных за пролиферацию, рост и жизнедеятельность клеток и генов секреторных белков, таких как простатспецифический антиген (ПСА). Именно это обусловливает ценность ПСА как одного из индикаторов активности АР и позволяет косвенно оценить ответ на супрессивную гормональную терапию.
В некоторых органах-мишенях, к которым относятся кожа и ее придатки, печень, простата, яички, б?льшая часть тестостерона под действием изоформ 5-альфа- редуктазы внутриклеточно превращается в дигидротестостерон (ДГТ), обладающий в несколько раз большим аффинитетом к АР по сравнению с тестостероном. Более высокое сродство обусловлено тем, что, несмотря на одинаковую скорость связывания тестостерона и ДГТ с АР, диссоциация последних с ДГТ происходит гораздо медленнее по сравнению с его предшественником, вследствие чего ДГТ является более мощным активатором АР . Согласно последним данным, существует три изоформы 5-альфа-редуктазы, независимо друг от друга существующие на генном и ферментативном уровне. Первый тип фермента кодируется геном на 5-й хромосоме и экспрессируется в основном в клетках кожи и печени . Ген, кодирующий вторую изоформу 5-альфа-редуктазы, расположен на 2-й хромосоме, его экспрессия происходит в клетках стромы и базального эпителия предстательной железы . Третья форма фермента, обнаруженная недавно, экспрессируется во всех андрогензависимых и андроген-независимых тканях, ее функция заключается в посттрансляционной модификации определенных мембранных белков . Ингибиторы 5-альфа-редуктазы первоначально использовались в терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) с целью уменьшения объема последней и нивелирования обструктивной симптоматики. Первый препарат данной группы – финастерид – обладает ингибирующей активностью в отношении второй формы 5-альфаредуктазы, в то время как более современный дутастерид подавляет все изоформы фермента. Механизм действия обоих препаратов основан на образовании неспособного к диссоциации комплекса 5-альфа-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ*Н), что обеспечивает необратимую супрессию активности ферментативного комплекса и ведет к снижению внутриклеточной продукции ДГТ. Гормонально зависимый характер роста ДГПЖ обусловливает возникающее на этом фоне уменьшение объема гиперплазированной ткани.
Последние данные о механизмах развития кастрационно-резистентного РПЖ открывают новые перспективы применения 5-альфа редуктазы для профилактики и лечения рака простаты. Исследования показывают, что стимуляция АР необходима для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ даже в стадии кастрационной резистентности . Выявлено, что в клетках кастраионно-резистентного РПЖ концентрация АР существенно превышает нормальный уровень, что связано с повышением экспрессии их генов . Более высокая плотность рецепторов обеспечивает максимальный эффект андрогенов даже при их низких внутриклеточных концентрациях. Кроме того, были описаны мутации АР с изменением конформации сайта связывания с лигандом. Это позволяет мутантным рецепторам взаимодействовать с другими стероидами так же сильно, как и с естественными лигандами.
АР в клетках опухоли используют этот субстрат для поддержания андрогенной стимуляции, что подтверждается данными об эффективности кетоконазола, блокирующего надпочечниковый андрогенез, у ряда больных с кастрационно-резистентным РПЖ во второй линии гормональной терапии . Самым важным механизмом ускользания клеток опухоли от гормоносупрессивной терапии является внутриопухолевый синтез андрогенов. В двух независимых исследованиях было показано, что, несмотря на 95–97%-ное снижение уровня циркулирующего тестостерона на фоне медикаментозной кастрации, концентрации андрогенов в ткани простаты снизились лишь на 50% и 61% соответственно . Это может быть связано с тем, что клетки кастрационно резистентного РПЖ приобретают способность синтезировать тестостерон и затем ДГТ из ДГЭА , обеспечивая достаточное количество андрогенов для своего существования in situ в условиях системной андрогенной депривации.
Важно, что конверсия 5-альфа-редуктазой тестостерона в ДГТ является конечным этапом всех путей андрогенеза, обеспечивающим клеткам максимальную андрогенную стимуляцию. В различных исследованиях было показано, что в клетках рака простаты экспрессия всех изоформ фермента значительно повышена . В клетках простатической интраэпителиальной неоплазии и рака простаты также определяется дисбаланс естественного соотношения изоформ – преобладание первой (нейтральной) формы над второй (кислой, в норме экспрессирующейся в простате) . Воздействие ингибиторов 5-альфа-редуктазы на клетки РПЖ приводит к андрогензависимому ингибированию клеточных механизмов роста и пролиферации и усилению механизмов апоптоза, что связано с индукцией генов CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 и Skp2; в одном из исследований на фоне терапии дутастеридом отмечено снижение объема очагов простатической интраэпителиальной неоплазии . Даже на стадии кастрационной резистентности внутриклеточный синтез андрогенов, конечным этапом которого является конверсия тестостерона в ДГТ, катализируемая 5-альфа-редуктазой, необходим для поддержания жизнедеятельности клеток РПЖ. Именно поэтому ингибирование 5-альфа- редуктазы, обеспечивающее депривацию наиболее биологически активного андрогена – ДГТ, является перспективной мишенью для терапии и, возможно, профилактики РПЖ.
Первым крупномасштабным исследованием влияния финастерида на развитие РПЖ было исследование PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) . В исследование вошли более 18 тыс. мужчин в возрасте 55 лет и старше с уровнем ПСА менее 3 нг/мл и отсутствием патологических изменений при ректальном исследовании простаты. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной группе проводилась терапия финастеридом в дозе 5 мг ежедневно, в контрольной группе мужчины получали плацебо. При сроках наблюдения до 3 лет было выявлено снижение частоты вновь выявляемого РПЖ в основной группе по сравнению с контрольной (18,4% и 24,4% соответственно). Хотя разница на первый взгляд кажется небольшой, фактическое различие может быть больше в связи с тем, что вероятность выявления РПЖ при биопсии предстательной железы и ректальном исследовании обратно коррелирует с объемом простаты, достоверно меньшим у больных, получавших терапию финастеридом. Кроме того, было выявлено увеличение числа низкодифференцированных опухолей у больных основной группы: опухоли с суммой Глисона от 7 до 10 встречались у 6,4% больных, получавших препарат, и у 5,1% пациентов из группы плацебо. Этот факт не находит точного объяснения на сегодняшний день, хотя и не противоречит гипотезе о том, что чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем меньшее влияние на ее рост оказывают системные уровни андрогенов. Несмотря на повышенную экспрессию опухолевыми клетками всех трех изоформ 5-альфа-ре- дуктазы, финастерид необратимо блокировал лишь одну из них, что могло открывать обходные пути внутриопухолевого синтеза ДГТ и снижать эффективность терапии. В исследовании REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) изучались эффекты дутастерида, блокирующего все изоформы 5-аль- фа-редуктазы, на развитие РПЖ у пациентов группы повышенного риска. В протокол были включены больные с уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии, проведенной не ранее чем за 6 месяцев до исследования. В рандомизированных группах больных сравнивалась эффективность терапии дутастеридом 0,5 мг ежедневно с плацебо.
Результаты оценивались через 2 и 4 года наблюдения. По прошествии первых двух лет частота выявления опухолей с суммой Глисона от 5 до 7 была достоверно ниже в группе дутастерида (12,9% против 16,7%), в то время как низ- кодифференцированные опухоли с суммой от 8 до 10 встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Однако при обследовании больных в третий и четвертый годы было отмечено значительное увеличение числа низкодифференцированных форм РПЖ в основной группе (12 случаев на 1 случай группы контроля). Остается неясным, явилось ли столь разительное отличие результатом терапии или связано с тем, что гораздо большее количество пациентов группы плацебо было исключено из исследования на втором году в связи с верификацией диагноза, и это могло привести к гиперкомпенсации исходных данных. За весь срок наблюдения было показано уменьшение частоты умеренно дифференцированных опухолей (с суммой Глисона от 5 до 7) в группе дутастерида до 19,9% по сравнению с 25,1% в группе плацебо.
В оба исследования были включены больные, которые находились в группе риска развития РПЖ, то есть исследовалась прежде всего роль ингибиторов 5-альфа-редуктазы как химиопрофилактики данного заболевания. В среднем в обоих исследованиях показано снижение инцидентности РПЖ на 25% в целом, сопровождающееся значительным повышением частоты низкодифференцированных опухолей. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментозных средств (FDA) США при анализе результатов исследования REDUCE произвело изъятие биопсийных препаратов и их пересмотр патоморфологами исходя из критериев модифицированной шкалы Глисона . В результате пересмотра было выявлено отсутствие изменения частоты встречаемости РПЖ с суммой Глисона от 7 до 10, что согласовывалось с опубликованными данными исследования. Тем не менее абсолютное повышение частоты опухолей с суммой от 8 до 10 составило 0,5% (отношение рисков 2,06 при доверительном интервале 95%) при лечении дутастеридом и 0,7% при долговре- менном приеме финастерида. Было высказано предположение, что изменение частоты выявляемости высокодифференцированных опухолей при лечении финастеридом могло быть связано не только с уменьшением объема простаты, но и со снижением сывороточного уровня ПСА, что, как известно, приводит к повышению диагностической чувствительности этого онкомаркера. Увеличение встречаемости низкодифференцированных опухолей (сумма Глисона от 8 до 10) было констатировано не только при рутинных биопсиях, обоснованных повышением ПСА, но и при «плановых» биопсиях у клинически и лабораторно бессимптомных пациентов. Около 56% всех случаев РПЖ в исследовании PCPT и 90% случаев в исследовании REDUCE были диагностированы именно при проведении этих «плановых» биопсий.
Гипотеза об увеличении плотности биопсийных столбиков при выполнении манипуляции у больных с меньшим объемом железы в основных группах теоретически объясняет повышение вероятнос- ти выявления опухолей у больных, получавших химиопрофилактику. Использование различных методов регрессионного анализа с экстраполяцией показало, что при одинаковых объемах простаты относительный риск низкодифференцированного РПЖ в группе финастерида составлял значение от равного до меньшего на 27% по сравнению с контролем. Тем не менее пересмотр данных FDA не подтвердил, что полученная разница во встречаемости низкодифференцированных опухолей может быть количественно сопоставлена с увеличением плотности взятых образцов ткани простаты. Хотя многие вопросы относительно факторов, которые могли исказить инцидентность РПЖ в группах, остаются открытыми, в ходе всех проведенных позже эксплоративных анализов не удалось доказать, что повышение частоты низкодифференцированных опухолей в обеих группах может быть статистически недостоверным. Результаты исследований показывают, что снижение риска РПЖ при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы ограничено только опухолями с суммой Глисона до 6 баллов. Проспективно собранные данные исследования REDUCE демонстрируют, что 80% этих опухолей соответствовали критериям Эпштейна как опухоли крайне низкого риска, поэтому клиническая значимость снижения их частоты представляется сомнительной. Анализ результатов биопсий, произведенных по биохимическим (увеличение ПСА) или клиническим (данные ректального исследования) показаниям, которые доминируют в современной клинической практике, констатировал снижение относительного риска РПЖ в меньшей степени по сравнению с протоколами, применявшимися в исследованиях PCPT и REDUCE (14% против 25%). Назначение препаратов приводит к возникновению одного нового случая низкодифференцированного рака и предотвращению 3–4 случаев клинически незначимых высокодифференцированных опухолей. На сегодняшний день существует перспектива получения качественно новых данных о роли ингибиторов 5-альфа-редуктазы в профилактике РПЖ. Сравнительно недавно ингибиторы 5-альфа-редуктазы стали применяться для лечения «не урологического» заболевания – андрогенной алопеции. Основную часть пациентов составляют молодые мужчины (в возрасте до 40 лет). Назначение финастерида при данной форме облысения производится в дозе 1 мг (что в 5 раз меньше стандартной дозировки) при констатации повышенного сывороточного уровня ДГТ или без него . Определение последнего стало возможным лишь в последние несколько лет в связи с появлением современных тест-систем, способных к дифференцировке фракций андрогенов. Восстановление естественного жизненного цикла фолликулярного эпителия, прекращение выпадения и рост новых волос достигаются, вероятно, за счет снижения продукции ДГТ в простате и, возможно, волосяных фолликулах, что также приводит к уменьшению сывороточных концентраций гормона. Во многих случаях повышение уровня ДГТ является бессимптомным, диагностируется только в ходе обследования по поводу алопеции и остается идиопатическим, объясняясь наследственно обусловленной повышенной экспрессией 5-альфа-редуктазы. Примечательно, что, несмотря на значительную эффективность в лечении алопеции у мужчин, препараты данной группы оказались практически неэффективными при андрогенном облысении у женщин, что может свидетельствовать о значении различных фракций андрогенов в патогенезе заболевания у пациентов разных полов. Анализ данных об эффективности и безопасности этого метода терапии позволил FDA разрешить применение финастерида в дозе 1 мг (торговое название Пропеция) для лечения андрогенного облысения у мужчин. В то же время отсутствуют исследования о связи долговременного повышения уровня ДГТ с риском развития РПЖ, и это представляется крайне важным вопросом, решение которого может стать возможным после внедрения определения уровня ДГТ в рутинную практику и скрининговые программы по РПЖ. Проспективное урологическое обследование пациентов, получающих терапию финастеридом по поводу облысения, могло бы дать новые данные о влиянии приема данного препарата на риск развития РПЖ, особенно если группой контроля служили бы пациенты с повышением сывороточного уровня ДГТ, не получающие лечения. Гипотетические когорты больных в этом случае значительно отличались бы от пациентов в протоколах PCPT и REDUCE как по возрасту, так и по наличию факторов риска развития РПЖ.
Несмотря на неоднозначные результаты исследований по использованию ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве химиопрофилактики РПЖ, продолжаются работы по изучению их возможностей в качестве терапевтических агентов при данном заболевании. В протоколе REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) рассматривалось влияние дутастерида на временные характеристики прогрессии гистологически верифицированного РПЖ у пациентов группы низкого риска. В исследование были включены 302 мужчины с положительными результатами биопсии, находившиеся под контролем по программе активного наблюдения. Критерии опухоли низкого риска были определены как стадия T1c–T2a, сумма Глисона не более 6 и уровень ПСА не более 10 нг/мл. Пациенты были рандомизированы на две группы, в основной проводилось лечение дутастеридом в дозе 0,5 мг ежедневно, больные контрольной группы получали плацебо. Через 18 и 36 месяцев производились плановые биопсии предстательной железы, а также клиническое обследование, включавшее определение ПСА, трансректальное ультразвуковое исследование и пальцевое ректальное исследование. Первичной конечной точкой исследования было время до начала прогрессирования, то есть появления клинических, лабораторных и радиологических симптомов агрессивной опухоли, что требовало прекращения наблюдения и перехода к какому- либо терапевтическому режиму, после чего больные исключались из протокола. 23% пациентов ос- новной группы и 35% пациентов группы плацебо имели признаки прогрессии по окончании первого периода наблюдения (18 месяцев). Таким образом, относительное снижение риска прогрессии рака на фоне терапии составило 38,9%. Однако по прошествии трех лет доля больных с признаками прогрессирования в группах дутастерида и плацебо стала практически одинаковой (24% и 21% соответ- ственно), что заставило многих специалистов интерпретировать результаты исследования как отрицательные. По данным ис- ходных (до включения в исследования) и конечных (через 3 года) биопсий не было обнаружено увеличения доли низкодифференцированных опухолей в группе дутастерида по сравнению с плацебо – в обеих группах приблизительно у 15% констатирована прогрессия суммы Глисона от < 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.
Первичной конечной точкой исследования является время до появления биохимических или радиологических признаков прогрессирования опухоли. В исследовании II фазы изучалась эффективность добавления дутастерида в дозе 0,5 мг еже- дневно и гидрокортизона (40 мг/ сут) к терапии кетоконазолом при развитии кастрационной резистентности РПЖ. Согласно дизайну исследования, у 56 больных на фоне продолжения кастрационной терапии проводилось лечение комбинацией трех агентов, указанных выше. Снижение ПСА более чем на 50% было зарегистрировано у 56% пациентов, медиана длительности ответа составила 20 месяцев, медиана времени до прогрессии – 14,5 меся- ца. Токсичность III степени была констатирована у 32% больных, токсичность IV степени – только в одном наблюдении. Сывороточ- ный уровень ДГЭА снизился на 89%, андростендиона – на 56%, тестостерона – на 66%. Уровень ДГТ в сыворотке перестал определяться после лечения, в то время как до включения в исследование у больных определялись мини- мальные концентрации гормона, несмотря на кастрационный уровень тестостерона. Тем не менее снижение концентрации гормонов достоверно не различалось у больных с признаками ответа на терапию (снижение ПСА) и без таковых, и не было зарегистрировано увеличение уровня гормонов от достигнутого надира (наименьшего уровня) при развитии биохимического рецидива. При ретроспективном анализе было показано, что доля больных, ответивших на комбинированную терапию, в протоколе не отличалась от таковой при монотерапии кетоконазолом по данным предыдущих исследований.
В то же время показано существенное увеличение медианы времени до прогрессии. Авторы исследования пришли к выводу, что для определения целесообразности назначения ингибиторов 5-альфа-редуктазы больным, переставшим отвечать на стандартную гормональную терапию, эффективности ингибирования внутриопухолевого андрогенеза и долговременных последствий этих изменений требуются дальнейшие исследования. Таким образом, несмотря на по- лученные клинические доказательства эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы для снижения заболеваемости РПЖ, увеличение доли пациентов с низкодифференцированными опухолями не позволяет на сегодняшний день рекомендовать ингибиторы 5-альфа-редуктазы для профилактики и лечения РПЖ. В декабре 2010 г. FDA опубликовало заключительный анализ проведенных клинических исследований, согласно которому дутастерид и финастерид не обладают благоприятным профилем «польза/риск» для химиопрофилактики РПЖ. Дальнейшие исследования могут пролить свет на механизм увеличения доли низкодифференцированного РПЖ при терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы и, возможно, пути коррекции этого побочного эффекта. Результаты протоколов, в которых изучается использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы в консервативном лечении РПЖ, также могут дать онкоурологам новые клинически важные данные о возможностях и перспективах применения данной группы препаратов при заболевании, гормонально опосредованные механизмы которого до сих пор остаются «черным ящиком». Хочется надеяться, что постоянно обновляющиеся сведения о патогенезе заболевания, инновационные скрининговые программы, новые эффективные методы лечения и диагностики позволят значительно снизить смертность, обусловленную РПЖ, таким образом решив эту важную медико-социальную проблему.
Литература:
Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вести РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. No 3. Прил. 1. С. 57.
Jemal A., Bray F., Center M.M. et al. Global cancer statistics // CA Can- cer J. Clin. 2011. Vol. 61. No 2. P. 69–90.EAU Guidelines on Prostate Cancer / ed. by A. Heidenreich. EAU, 2010.
Labrie F. Adrenal androgens and intracrinology // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22. No 4. P. 299–309.
Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. et al. Specificity of ligand-de- pendent androgen receptor stabilization: receptor domain interactions influence ligand dissociation and receptor stability // Mol. Endocrinol. 1995. Vol. 9. No 2. P. 208–218.
Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. et al. Comparison of the effects of the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride and the antian- drogen flutamide on prostate and genital differentiation: dose-response studies // Endocrinology. 1992. Vol. 131. No 3. P. 1149–1156.
Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. et al. Localization by in situ hybrid- ization of steroid 5 alpha-reductase isozyme gene expression in the hu- man prostate and preputial skin // J. Urol. 1998. Vol. 160. No 2. P. 577–582.
Rittmaster R.S. 5 alpha-reductase inhibitors // J. Androl. 1997. Vol. 18. No 6. Р. 582–587.
Li X., Chen C., Singh S.M. et al. The enzyme and inhibitors of 4-ene- 3-oxosteroid 5 alpha-oxidoreductase // Steroids. 1995. Vol. 60. No 6. P. 430–441.
Uemura M., Tamura K., Chung S. et al. Novel 5 alpha-steroid reduc- tase (SRD5A3, type-3) is overexpressed in hormone-refractory prostate cancer // Cancer Sci. 2008. Vol. 99. No 1. P. 81–86.
Debes J.D., Tindall D.J. Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. No 15. P. 1488–1490.
Taplin M.E. Drug insight: role of the androgen receptor in the deve- lopment and progression of prostate cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007. Vol. 4. No 4. P. 236–244.
Pienta K.J., Bradley D. Mechanisms underlying the development of an- drogen-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. No 6. P. 1665–1671.
Mizokami A., Koh E., Fujita H. et al. The adrenal androgen androstene- diol is present in prostate cancer tissue after androgen deprivation therapy and activates mutated androgen receptor // Cancer Res. 2004. Vol. 64. No 2. P. 765–771.
Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. The influence of androgen depriva- tion therapy on dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. No 21. P. 7121–7126.
Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. et al. In situ androgen produc- ing enzymes in human prostate cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2005. Vol. 12. No 1. P. 101–107.
Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. Differences in steroid 5 alpha-reductase iso-enzymes expression between normal and patho- logical human prostate tissue // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 68. No 5–6. P. 189–195.
Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5 alpha-reductase 2 defi- ciency // Endocr. Rev. 1993. Vol. 14. No 5. P. 577–593.
Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Gene expression in prostate cancer cells treated with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride // J. Androl. 2004. Vol. 25. No 6. P. 944–953.
Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. et al. Effect of the dual 5 alpha-reduc- tase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer // J. Urol. 2004. Vol. 172. No 3. P. 915–919.
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. et al. The influence of fi- nasteride on the development of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. No 3. P. 215–224.
Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. No 13. P. 1192–1202.
FDA Briefing Document: meeting of the Oncologic Drugs Adviso- ry Committee. 2010. 1 December NDA 20180/S034 // www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. et al. Finasteride, 1 mg daily admi- nistration on male androgenetic alopecia in different age groups: 10- year follow-up // Dermatol. Ther. 2011. Vol. 24. No 4. P. 455–461.
Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. et al. Delay in the progres- sion of low-risk prostate cancer: rationale and design of the Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Manage- ment (REDEEM) trial // Contemp. Clin. Trials. 2007. Vol. 28. No 6. P. 763–769.
Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. et al. Dutasteride and bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer: the Therapy As- sessed by Rising PSA (TARP) study rationale and design // Can. J. Urol. 2009. Vol. 16. No 5. P. 4806–4812.
Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. et al. Phase II study of androgen syn- thesis inhibition with ketoconazole, hydrocortisone, and dutasteride in asymptomatic castration-resistant prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. No 22. P. 7099–7105.
Фермент человека, принимающий участие в образовании стероидов из холестерина - 5-альфа-редуктаза. Главной функцией фермента является преобразование мужского полового гормона тестостерона в , являющимся сильнейшим андрогеном; участие в образовании аллопрегнанолона (метаболит прогестерона) и тетрагидродеоксикортикостерона.
Так как 5-альфа-редуктаза - это фермент, который располагается в ядре стромальных клеток простаты мужчины, он является катализатором при трансформации тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Именно дигидротестостерон посредством связи с ядерным андрогенным рецептором, который располагается в стромальных клетках простаты, вызывает рост и распределение клеток.
Организм человека содержит два типа 5-альфа-редуктаз:
- Содержащийся в волосяных луковицах, а также в дерме - кожный. Данный тип регулирует развитие акне и является причиной потери волосков.
- Генитальный, который собирается в предстательной железе мужчины и выступает регулировщиком половых функций.
Современные средства для самообороны - это внушительный список предметов, разных по принципам действия. Наибольшей популярностью пользуются те, на которые не нужна лицензия или разрешение на покупку и использование. В интернет магазине Tesakov.com , Вы можете купить средства самозащиты без лицензии.
В медицине ингибиторы очень часто применяются для борьбы с . Именно благодаря блокаторам происходит создание своеобразного барьера, который сдерживает дигидротестостерон и позволяет волосу расти. Связано это с уменьшением чувствительности андрогенного рецептора у волосяного фолликула к ДГТ.
Однако самым распространенной областью применение считается . Благодаря способности понижать ингибиторы замедляют ее рост, а при своевременном лечении могут уменьшить ее в размере, что приводит к значительному облечению симптомов.
Эффективность препарата отмечена не во всех случаях (только при увеличении простаты в размере), а при отмене происходит возвращение всех симптомов. При применении ингибиторов наблюдается понижение индекса ААУ (вопросник симптомов Американской Ассоциации урологии) на три пункта. Помимо этого они способствуют снижению развития осложнений, например, рецессии мочи, а также уменьшает необходимость в проведении хирургической операции.
Положительный результат у пациентов наблюдается спустя 6-12 месяцев приема ингибирующего препарата.
Очень важно знать, что применение ингибиторов снижает концентрацию ПСА, имеющий определяющую роль в обнаружении рака предстательной железы еще на ранних стадиях заболевания. Именно поэтому важно понимать, что проводить тест на ПСА лучше всего перед началом приема препаратов; если спустя шесть месяцев лечения блокаторами не произойдет снижение ПСА хотя бы на 50% - необходимо возобновить ; концентрация ПСА более чем 2нг/мл может быть признаком развития онкологии.
ПрепаратыНа данный момент существуют два ингибитора 5-альфа-редуктазы - дутастерид и финастерид .
Дутастерид является селективным ингибитором, который применяется в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не рекомендуется применение совместно с ингибиторами CYP3A4, ведь они способствуют повышению блокатора в крови человека.
С особой осторожностью необходимо относиться женщинам и детям к поврежденным капсулам, потому что препарат способен абсорбировать через дерму.
Финастерид - лекарственный препарат, который способствует снижению 5-альфа-дигидротестостерона не только в крови, но и в тканях предстательной железы спустя 24 часа после приема. Способствует угнетению стимуляции тестостерона, который может вызвать развитие опухоли.
Экспериментально применяется для лечения рака простаты и согласно статистическим данным на 25% более эффективен, чем плацебо.
Препараты, которые используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы:
Содержащие активное вещество дутастерид:
- Аводарт.
Особенности терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы при аденоме простаты
С помощью блокаторов существует возможность уменьшить размер достаточно большой аденомы на 20%. При длительном приеме препаратов может наступить выраженная ремиссия, а также полностью восстановиться процесс мочеиспускания.
Но, несмотря на то, что препараты считаются достаточно эффективными лучше всего использовать комплексное лечение, которое способствует не только развитию стойкой ремиссии, но и вернет мужчине здоровье и уверенность. Применение препарата строго запрещено мужчинам, которые собираются завести ребенка, ведь он может спровоцировать развитие пороков плода.
Побочные эффектыВ большинстве случаев ингибиторы 5-альфа-редуктазы хорошо усваиваются организмом и редко вызывают побочные эффекты. Основной удар возникает в первый год приема, когда организм еще не знаком с препаратом.
Самым частым побочным действием считается нарушение потенции, а также уменьшение либидо и наступление депрессии.
Также может развиться гиперчувствительность и ангионевротический отек, что считается признаком ответа иммунной системы организма. Может появиться сильное сердцебиение, а также повысится уровень активности печеночных трансаминаз. Кожные покровы могут покрыться небольшой сыпью, крапивницей или кожным зудом.
Наиболее часто страдает половая система, ведь в качестве побочных эффектов выступают: , появление болезненных ощущений в грудных железах, боль в яичках, наступление мужского бесплодия или снижение качества спермы.
Добавить комментарий
Многим мужчинам, столкнувшимся с проблемой облысения, другими патологиями, связанными с гормональным фоном, будет интересно, что такое 5 альфа редуктаза, и в каких препаратах это вещество содержится. Различные нарушения соотношения гормонов и нежелательные последствия из-за этого на данный момент не являются редкостью. Все большее количество людей страдает той или иной патологией, которую устранить не так-то легко.
Антиандрогенные препаратыВсе антиандрогенные препараты подразделяются на несколько видов, но все они имеют одно направленное действие - это препятствие к взаимодействию активного тестостерона с клетками, из которых состоят волосяные фолликулы.
Что же такое 5-альфа-редуктаза? Это особенный фермент в человеческом теле, который способствует превращению мужского полового гормона тестостерона в его более активную форму - дигидротестотерон.
В организме есть 2 типа 5-альфа-редуктаз:
Препараты - ингибиторы 5-альфа-редуктазы, являются отличным средством против облысения и применяются в лечении чрезмерной андрогенной активности.
К ним относятся:
Как видно из всего вышесказанного, ингибиторы 5-альфа-редуктазы являются весьма специфичными препаратами, благодаря своей гормональной активности способны вызывать ряд побочных эффектов.
Необходимость консультации специалистаПри возникновении акне и облысения, вызванных чрезмерной активностью андрогенов, необходимо применять соответствующие лекарства, такие как блокаторы 5-альфа-редуктазы. Самостоятельное назначение таких средств не является возможным. Только врач может назначить соответствующее лечение.
Урология», 2011, № 4, с. 10-17
Е.И. Велиев, В.Е. Охриц
РМАПО, кафедра урологии и оперативной андрологии
Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) широко распространены у пожилых мужчин. В последние годы становится очевидным, что в возникновении СНМП играют роль различные патофизиологические механизмы, но доминирующей причиной по-прежнему остается доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ). Известно, что ДГПЖ негативно влияет на качество жизни большинства пожилых мужчин, у некоторых пациентов ДГПЖ принимает осложненное течение. Данные популяционных исследований свидетельствуют о том, что ДШЖ является прогрессирующим заболеванием. Прогрессирование выражается в ухудшении симптомов, острой задержке мочи (ОЗМ), что приводит к необходимости хирургического вмешательства. В повседневной практике лечение ДШЖ обычно начинают с медикаментозной терапии; в случае ее неэффективности используют разные варианты хирургического лечения. Препаратами первого выбора при ДГПЖ являются алъфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-альфа-редуктазы. В данной статье представлены данные о механизме действия, метаболических эффектах, аспектах применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы.
Механизм действия ингибиторов 5-альфа-редуктазы
Рост ткани предстательной железы зависит от выработки гормонов и факторов роста. Стероидная 5-альфа-редуктаза - фермент, локализующийся в ядрах стромальных клеток простаты, катализирующий необратимую трансформацию тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон связывается с ядерным андрогенным рецептором в простатических стромальных клетках и приводит к секреции паракринных факторов роста, которые диффундируют из стромы в эпителий простаты, стимулируя рост и дифференцировку клеток. В здоровой предстательной железе поддерживается гомеостаз пролиферативных и апоптотических процессов в эпителиальных и стромальных клетках. К настоящему времени обнаружено 2 изоэнзима 5-альфа-редуктазы, различающихся по хромосомной локализации генов, паттерну экспрессии в тканях и биохимической активности. 5-альфа-редуктаза 1 типа обладает незначительной активностью в тканях простаты и представлена в основном в коже и печени, 5-альфа-редуктаза 2 типа локализуется чаще всего в предстательной железе. Оба изоэнзима определяются в нормальной простатической ткани, однако при ДГПЖ отмечается их гиперэкспрессия, что приводит к гиперплазии стромальных и эпителиальных клеток в транзиторной зоне и парауретральных железах. При ДГПЖ, в отличие от рака простаты, происходит в основном гиперэкспрессия 5-альфа-редуктазы 2 типа. Избыточная продукция дигидротестостерона может привести к таким андрогензависимым состояниям, как доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ), рак простаты, акне, алопеция и др. . Таким образом, для лечения этих состояний патогенетически оправданным является назначение ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Блокируя 5-альфа-редуктазу, они снижают концентрацию дигидротестостерона, индуцируют апоптоз простатических эпителиальных клеток, при длительном применении уменьшают объем простаты в среднем на 15-25% и увеличивают пиковую скорость мочеиспускания, таким образом устраняя механический компонент обструкции при ДГПЖ. В настоящее время на фармрынке зарегистрированы 2 ингибитора 5-альфа-редуктазы -финастерид и дутастерид. Несмотря на то, что оба препарата обладают сходным механизмом действия, существуют некоторые фармакологические и клинические особенности (табл. 1). Финастерид был синтезирован в 1984 г., разрешен к применению в США для лечения ДГПЖ с 1992 г. Финастерид является конкурентным ингибитором 5-альфаредуктазы, который обладает гораздо большей аффинностью к 5-альфа-редуктазе 2 типа и образует стабильный комплекс с ферментом. В суточной дозе 5 мг/день финастерид уменьшает уровень дигидротестостеронав простате на 70-90%. Препарат не обладает андрогенными и антиандрогенными эффектами и не влияет на взаимодействие тестостерона и дигидротестостерона с андрогенным рецептором. Сравнительные исследования, оценивавшие интрапростатическую концентрацию дигидротестостерона при применении финастерида и дутастерида, не проводились. По приблизительным данным, интрапростатическая концентрация дигидротестостерона при применении дутастерида уменьшается на 94-95%, а при применении финастерида - на 85-91% .
Таблица 1. Фармакокинетические и фармакодинамические отличия дутастерида и финастерида
| Параметр | Дутастерид | Финастерид |
| Мишень действия препарата | 1 и 2 тип 5-альфа-редуктазы | 2 тип 5-альфа-редуктазы |
| Метаболизм | Печень | Печень |
| Рекомендуемая суточная доза | 1 х 0,5 мг | 1 х 5 мг |
| Биодоступность | 60% | 80% |
| Время максимальной сывороточной концентрации (Т max) | 1-3 ч | 2ч |
| Время полувыведения (Т 1/2) | 5 недель | 6-8 ч |
| Сывороточное уменьшение концентрации дигидротестостерона | 94,7% | 70,8% |
Морфологические и метаболические эффекты ингибиторов 5-альфа-редуктазы
Дигидротестостерон, основной фактор экзокринной секреции простатических эпителиальных клеток, является ключевым веществом для образования интрапростатического и сывороточного ПСА. В течение 6-12 месяцев приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы уровень сывороточного ПСА снижается на 50%. Это необходимо учитывать при принятии решения о необходимости проведения биопсии простаты. Считается, что критерием для проведения биопсии простаты при приеме ингибиторов 5-альфа-редуктазы является повышение сывороточного уровня ПСА более 0,3 нг/мл от уровня надира. В большом количестве экспериментальных и клинических исследований показано, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы уменьшают объем простаты и индуцируют атрофию и апоптоз клеток эпителия при ДГПЖ. Появляется все больше данных о том, что сходные эффекты наблюдаются и при раке простаты. Финастерид дозозависимо уменьшал пролиферацию раковых клеток в клеточных линиях LNCaP. Эти данные индуцировали большое число исследований по применению ингибиторов 5-альфа-редуктазы при РП. Важно, что финастерид снижает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), ингибируя ангиогенез и значительно уменьшая микрососудистую плотность в простатической субуретральной ткани, что объясняет эффективность финастерида при ДГПЖ, осложненной гематурией, и меньшую кровопотерю при ТУР простаты после терапии препаратом .
В последние годы обсуждался вопрос о влиянии финастерида на сперматогенез и безопасность применения препарата мужчинами, чьи сексуальные партнерши беременны. Как упоминалось выше, финастерид разрешен к применению при ДГПЖ с 1992 г., а с 1997 г. финастерид достаточно широко применяется для лечения алопеции в дозе 1 мг в сутки. Это привело к тому, что все большее число мужчин репродуктивного возраста применяют финастерид. В ряде работ показано, что при назначении 1 мг финастерида концентрация сперматозоидов, их подвижность и морфологические характеристики не изменяются . Схожие данные получены при исследовании дозы 5 мг. В США довольно широко обсуждалась возможность накопления ингибиторов 5-альфа-редуктазы в сперме и возможном тератогенном влиянии на плод беременной партнерши. Концентрация финастерида в сперме при ежедневном приеме дозы 5 мг варьировала от неопределяемой до 21 нг/мл. Таким образом, в 5 мл эякулята содержится доза финастерида в 50-100 раз меньшая, чем принимаемая внутрь, и вряд ли оказывает какое бы то ни было влияние на плод. Тем не менее мужчинам, чьи партнерши беременны, рекомендуется принимать финастерид с осторожностью. Несмотря на то, что ингибиторы 5-альфа-редуктазы не обладают антиандрогенным действием, высказывалось опасение о возможных негативных кардиальных и костно-резорбтивных эффектах лечения. В плацебоконтролируемых исследованиях показано, что терапия ингибиторами 5-альфа-редуктазы не оказывает влияния на костную плотность, маркеры костной резорбции, не изменяет липидный и углеводный профили и концентрацию гемоглобина . Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в целом хорошо переносятся и вызывают незначительное число побочных эффектов. Большинство побочных реакций наблюдается в первый год терапии, и чаще всего это не приводит к отказу от лечения. Частота развития побочных эффектов на фоне приема дутастерида и финастерида не различается. В 12-месячном исследовании побочных эффектов дутастерида (813 пациентов) и финастерида (817 пациентов) эректильная дисфункция регистрировалась у 7% и 8% больных соответственно, уменьшение либидо - у 5% и 6% соответственно, эякуляторные расстройства - у 1% в каждой группе и гинекомастия - также у 1% в каждой группе .
Эффективность монотерапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы в лечении и предотвращении прогрессии ДГПЖ
Финастерид является наиболее изученным ингибитором 5-альфа-редуктазы. Boyle с соавт. выполнил метаанализ шести рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований . Наиболее значимая корреляционная связь была обнаружена между начальным объемом простаты и клиническим улучшением. При начальном объеме простаты менее 20 см 3 отмечалось незначительное улучшение: сумма баллов по шкале IPSS уменьшалась на 1,8 балла, скорость мочеиспускания увеличивалась на 0,9 мл/с. Если изначальный объем простаты был более 60 см 3 , сумма баллов уменьшалась на 2,8 балла, а скорость мочеиспускания увеличивалась на 1,8 мл/с. Разница между группами плацебо и финастерида была очевидна при объеме простаты более 40 см 3 . Вслед за результатами этого метаанализа были опубликованы данные 4-летнего использования финастерида в исследовании PLESS . При приеме финастерида объем простаты сокращался на 18% по сравнению с увеличением на 14% в группе плацебо, уменьшались симптомы при анкетировании IPSS (3,3 балла против 1,3 балла при использовании плацебо), увеличивалась скорость мочеиспускания (3,3 мл/с против 1,3 мл/с).
В последующем стали доступны результаты монотерапии финастеридом в исследовании MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) - медиана уменьшения объема простаты в группе финастерида составила 19% (против увеличения на 24% в группе плацебо). Также отмечалось значительное улучшение скорости мочеиспускания и уменьшение количества баллов по шкале IPSS . В 12-месячном сравнительном исследовании эффективности финастерида и дутастерида EPICS (Enlarged Prostate International Comparator Study) 1630 пациентов с симптомами ДГПЖ старше 50 лет были рандомизированы в группы финастерида (817 пациентов) и дутастерида (813 пациентов). После года терапии в среднем объем простаты уменьшился на 27,4% в обеих группах. Не было отмечено статистически достоверного отличия в улучшении по шкале IPSS и увеличении Qmax между группами. Исследование MTOPS стало первым двойным слепым рандомизированным плацебоконтролируемым исследованием, изучившим влияние медикаментозной терапии на прогрессирование ДГПЖ. Клиническая прогрессия заболевания определялась как увеличение суммарного количества баллов по шкале IPSS > 4, развитие ОЗМ, острой почечной недостаточности, связанной с ДГПЖ, рецидивирующих инфекций мочевых путей, недержания мочи. В группе плацебо (737 мужчин) в течение 5 лет наблюдения клиническая прогрессия заболевания регистрировалась у 17% пациентов. Наиболее частым проявлением прогрессии явилось субъективное ухудшение СНМП (увеличение IPSS > 4) - 79,5%, ОЗМ возникла у 2% пациентов из группы плацебо, оперативное вмешательство по поводу ДГПЖ потребовалось 5% больных. За 5 лет наблюдения в группе, не получавшей лечение,объем предстательной железы увеличился на 24%, а уровень ПСА - на 14%. В исследовании PLESS в группе пациентов, принимавших финастерид, риск ОЗМ уменьшился на 57%, а риск хирургического вмешательства - на 55%. Дутастерид продемонстрировал схожую эффективность в снижении рисков ОЗМ и необходимости хирургического вмешательства. Риск ОЗМ при приеме дутастерида уменьшился на 57%, а хирургического вмешательства - на 48% по сравнению с плацебо .
Эффективность комбинированной терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы в лечении и предотвращении прогрессии ДГПЖ
Назначение комбинированной терапии ингибитором 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокатором, которые отличаются по механизму действия и дополняют друг друга, является патогенетически обоснованным. Тем не менее в первых рандомизированных исследованиях при 12-месячном наблюдении не было продемонстрировано преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокатором. В исследованиях PREDICT (доксазозин и финастерид) и Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study (теразозин и финастерид) комбинированная терапия превосходила монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы, но не показала преимуществ по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокатором. Это можно объяснить недолгосрочностью терапии в данном исследовании. Результаты уже упоминавшегося исследования MTOPS, включавшего 3047 пациентов, подтвердили преимущество длительной (более 4 лет) комбинированной терапии. Несмотря на то что основной целью исследования являлось изучение прогрессирования ДГПЖ на фоне лечения, оказалось, что долгосрочная комбинированная терапия превосходит монотерапию и в уменьшении СНМП, и в улучшении скорости мочеиспускания. За 4 года лечения число баллов по шкале IPSS уменьшилось в среднем на 4,9; 6,6; 5,6; 7,4 в группах плацебо, доксазозина, финастерида и комбинированной терапии соответственно. Скорость мочеиспускания улучшилась на 2,8; 4,0; 3,2 и 5,1 мл/с соответственно.
Таким образом, все виды терапии продемонстрировали преимущество над плацебо, терапия альфа-адреноблокатором - над лечением ингибитором 5-альфа-редуктазы, самой эффективной оказалась комбинированная терапия. Это важное исследование также позволило ответить на вопрос о прогрессировании ДГПЖ в разных группах лечения. Риск прогрессирования (усугубление СНМП) в группе комбинированной терапии был меньше на 66% по сравнению с 34% и 39% в группах монотерапии финастеридом и доксазозином соответственно. В то же время при оценке риска развития ОЗМ и необходимости хирургического вмешательства оказалось, что именно финастерид, а не доксазозин в качестве моно- или комбинированной терапии значительно уменьшал оба риска. Частота ОЗМ за время лечения составила 0,2 случая на 100 пациентов в группе финастерида, 0,1 случая на 100 пациентов при комбинированной терапии, 0,4 случая на 100 человек в группе доксазозина и 0,6 случая на 100 пациентов в группе плацебо. Частота хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ за время лечения составила 0,5 случая на 100 пациентов в группе финастерида, 0,4 случая на 100 пациентов при комбинированной терапии, 1,3 случая на 100 человек в группе доксазозина и 1,3 случая на 100 пациентов в группе плацебо. Исследователи сделали вывод, что пациенты с СНМП и объемом простаты свыше 30 см 3 имеют преимущество при назначении комбинированной терапии по сравнению с любой группой монотерапии.
В 4-летнем исследовании Comb AT изучалось влияние дутастерида, тамсулозина и комбинированной терапии на СНМП и прогрессию ДГПЖ. Также были продемонстрированы преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. В таблице 2 представлены сводные данные по эффективности различных комбинаций препаратов в терапии СНМП и прогрессии ДГПЖ .
Таблица 2. Данные многоцентровых исследований по эффективности медикаментозной терапии и предотвращении прогрессии ДГПЖ
| Исследование |
Длительность, мес. |
Группа | Число пациентов | Изменение IPSS | Изменение Q | Изменение ОП, % | Хирургическое лечение, % | ОЗМ, % | Уровень доказательности |
| Andersen с соавт. | 24 | Плацебо | 2109 | - | - | - | 1b | ||
| Финастерид | 2113 | - | - | - | -34 | -57 | |||
| McConnell с соавт. | 48 | Плацебо | 1503 | -1,3 | +0,2 | + 14 | 1b | ||
| Финастерид | 1513 | -3,3 | + 1,9 | -18 | -55 | -57 | |||
| McConnell с соавт. | 54 | Плацебо | 737 | -4 | 1,4 | +24 | 1b | ||
| Доксазозин | 756 | -6 | 2,5 | +24 | -3 | -35 | |||
| Финастерид | 768 | -5 | 2,2 | -19 | -64 | -68 | |||
| Комбинированная терапия | 786 | -7 | 3,7 | -19 | -67 | -81 | |||
| Roehrborn с соавт. | 24 | Плацебо | 2158 | -2,3 | 0,6 | + 1,5 | 1b | ||
| Дутастерид | 2167 | -4,5 | 2,2 | -25,7 | -48 | -57 | |||
| Roehrborn с соавт. | 24 | Тамсулозин | 1611 | -4,3 | 0,9 | 0 | 1b | ||
| Дутастерид | 1623 | -4,9 | 1,9 | -28 | - | - | |||
| Комбинированная терапия | 1610 | -6,2 | 2,4 | -26,9 | - | - | |||
| Roehrborn с соавт. | 48 | Тамсулозин | 1611 | -3,8 | 0,7 | +4,6 | 1b |
Возможность перехода на монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы у пациентов с СНМП
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы должны назначаться в течение длительного времени для достижения клинического эффекта, в то время как максимальная эффективность альфа-адреноблокаторов наступает в течение нескольких недель. В исследовании SMART (Symptom Management After Reducing Therapy) изучались эффективность комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином и влияние на СНМП отмены тамсулозина через 6 месяцев лечения. После отмены альфа-блокатора почти три четверти пациентов не жаловались на усиление СНМП. Однако при исходных тяжелых нарушениях мочеиспускания (IPSS > 20) требовался длительный курс комбинированной терапии. В недавно проведенном открытом многоцентровом исследовании оценивали эффективность комбинированного лечения финастеридом и альфа-блокатором в течение 9 месяцев с последующей отменой альфа-блокатора и терапией финастеридом в течение 3 или 9 месяцев. Ни в одной из групп не было зарегистрировано выраженного ухудшения СНМП после прекращения приема альфа-адреноблокатора. Таким образом, у пациентов с легкими и умеренными СНМП через 6-9 месяцев лечения возможен переход на монотерапию ингибитором 5-альфа-редуктазы, в то время как у пациентов с тяжелыми СНМП целесообразно продолжать длительную комбинированную терапию.
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы для химиопрофилактики РП
Клинические доказательства роли ингибиторов 5-альфа-редуктазы в профилактике рака простаты получены в исследованиях РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial) и REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events). PCPT стартовало в 1993 г. в более 200 центров США. Обязательными критериями отбора для исследования являлись возраст более 55 лет, уровень ПСА В группе, получавшей финастерид, значение ПСА удваивалось. В конце исследования через 7 лет всем пациентам была рекомендована биопсия простаты. Всего было рандомизировано 18 882 человека. В группе финастерида было зарегистрировано снижение заболеваемости низкодифференцированным раком простаты на 24,8%. В то же время в группе финастерида был выявлен повышенный риск обнаружения низкодифференцированного рака (280 опухолей с высокими показателями (7-10 баллов) по шкале Глисона в группе финастерида по сравнению с 237 в группе плацебо). Это позволило сделать вывод, что финастерид не должен использоваться для химиопрофилактики РП. Большие надежды связывались с применением двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы - дутастерида, влияние которого на развитие рака простаты изучалось в исследовании REDUCE. Однако результаты исследования продемонстрировали аналогичное уменьшение частоты высокодифференцированного рака простаты (22,8%) и сходное увеличение частоты низкодифференцированного РП. Было проведено несколько дополнительных анализов, чтобы определить истинное влияние ингибиторов 5-альфа-редуктазы на низкодифференцированный рак . К сожалению, данные работы носили ретроспективный анализ, и использование их результатов возможно лишь в качестве предположений, а не четких доказательств. Кроме того, лишь у 27% пациентов с диагностированным раком простаты были доступны морфологические образцы после операции. В декабре 2010 г. состоялось заседание согласительного комитета FDA (Food and Drug Administration) no целесообразности применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы для профилактики рака простаты . Патоморфологические образцы после исследований РСРТ и REDUCE были оценены независимым патологом с учетом модифицированной шкалы Глисона. Однако после повторного анализа биоптатов не было отмечено уменьшения частоты рака простаты с градацией по шкале Глисона от 7 до 10 баллов, в то же время наблюдалось абсолютное увеличение рака простаты с градацией 8-10 баллов по Глисону на 0,5% при применении дутастерида и на 0,7% при применении финастерида. Наблюдалось только уменьшение частоты рака простаты с градацией 6 баллов и ниже по шкале Глисона. В результате ингибиторы 5-альфа-редуктазы не были рекомендованы FDA для рутинного использования в профилактике рака простаты. Бесспорно, проведенные исследования имели ряд эпидемиологических и клинических особенностей, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть значение ингибиторов 5-альфа-редуктазы в профилактике рака простаты.
Заключение
Результаты целого ряда многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований подтвердили эффективность ингибиторов 5-альфа-редуктазы в лечении СНМП и предотвращении прогрессирования ДГПЖ. В настоящее время ведутся клинические исследования других видов комбинированной терапии при ДГПЖ - ингибиторов 5-альфа-редуктазы и М-холиноблокаторов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Кроме того, изучается совместное назначение препаратов тестостерона и ингибиторов 5-альфа-редуктазы у пациентов с симптомами гипогонадизма и СНМП на фоне ДГПЖ. В 2009 г. стартовало многоцентровое исследование ARTS (Avodart after Radical Therapy for Prostate cancer Study), в котором изучаются эффективность дутастерида при биохимическом рецидиве после радикальной простатэктомии или лучевой терапии по поводу рака простаты , а также возможные преимущества назначения ингибиторов 5-альфа-редуктазы при кастрационно-рефрактерном раке простаты. В проблеме химиопрофилактики рака простаты ингибиторами 5-альфа-редуктазы до сих пор остается много вопросов, разрешить которые призваны долгосрочные исследования. При сравнении двух ингибиторов 5-альфа-редуктазы следует отметить, что данные большинства исследований не продемонстрировали клинического преимущества применения дутастерида у больных ДГПЖ в улучшении СНМП и снижении вероятности прогрессии заболевания. При монотерапии финастерид сокращает объем простаты в среднем на 20%, что приводит к значительному уменьшению механического компонента обструкции при ДГПЖ. Дополнительным преимуществом финастерида является эффективность препарата в лечении ДГПЖ, осложненной гематурией, и возможность его применения в качестве подготовки к ТУР простаты. В исследованиях также подтверждено значительное преимущество использования комбинированной терапии с альфа-адреноблокатором для предотвращения прогрессии ДГПЖ , особенно у пациентов с увеличенной предстательной железой (более 30 см 3) . Экономическая доступность финастерида по сравнению с дутастеридом позволяет рекомендовать этот препарат для широкого использования в лечении ДГПЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gravas S., Oelke M. Current status of 5a-reductase inhibitors in the management of lower urinary tract symptoms and BPH // World J. Urol. 2010. Vol. 28. P. 9-15.
2. Donohue J.F., Sharma H., Abraham R. et al. Transurethral prostate resection and bleeding: a randomized, placebo controlled trial of the role of finasteride for decreasing operative blood loss // J. Urol. 2002. Vol. 168. P. 2024-2046.
3. Overstreet ]., Fuh V, Gould ]. et al. Chronic treatment with finasteride daily does not affect spermatogenesis or semen production in young men // J. Urol. 1999. Vol. 162. P. 1295-1300.
4. Amory J.K., Anawalt B.D., Matsumoto A.M. The effect of 5a-reductase inhibition with dutasteride and finasteride on bone mineral density, serum lipoproteins, hemoglobin, prostate specific antigen and sexual function in healthy young men // J. Urol. 2008. Vol. 179 (6). P. 2333-2338.
5. BoyleP., GouldA.L., Roehrborn C.G. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with Finasteride: metaanalysis of randomized clinical trials // Urology. 1996. Vol. 48. P. 398-405.
6. McConnell J.D., Bruskewitz R., Walsh P. et al. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study The effect of Finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Effcacy and Safety Study Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 557-563.
7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M. et al. The long-term effect of doxazosin, Finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia // N. Engl. J. Med. Vol. 2003. Vol. 349. P. 2387-2398.
8. Roehrborn C.G., Lukkarinen O., Mark S. et al. Long-term sustained improvement in symptoms of benign prostatic hyperplasia with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies // BJU Int. 2005. Vol. 96. P. 572-577.
9. Cohen Y.C. et al. Detection bias due to the effect of finasteride on prostate volume: a modeling approach for analysis of the Prostate Cancer Prevention Trial // J. Natl. Cancer Inst. 2007. Vol. 99. P. 1366-1374.
10. Pinsky P., Fames H., Ford L. Estimating rates of true highgrade disease in the Prostate Cancer Prevention Trial // Cancer Prev. Res. 2008. Vol. LP. 182-186.
11. Redman M.W. et al. Finasteride does not increase the risk of high-grade prostate cancer: a bias-adjusted modeling approach // Cancer Prev. Res. 2008. Vol. 1 (3). P. 174-181..
12. Theoret M.R., Ning Y.-M., Zhang ].]. et al. The risks and benefits of 5a-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365 (2). P. 97-99.
13. Smith A.B., Carson C.G Finasteride in the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a review // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2009. Vol. 5. P.535-545.
14. Kaplan S., Lee ]., Meehan A. etal. Long-term treatment with Finasteride improves clinical progression of benign prostatic hyperplasia in men with an enlarged versus a smaller prostate: Data from MTOPS Trial // J. Urol. 2011. Vol. 185 (4). P. 1369-1373.
15. Schroder F.H., Bangma C.H., Wolff J.M. etal. Can dutasteride delay or prevent the progression of prostate cancer in patients with biochemical failure after radical therapy? Rationale and design of the Avodart after Radical Therapy for Prostate Cancer Study// BJU International. 2009. Vol. 103 (5).R 590-596. 16. Bortolato M., Frau R., Orru M. et al. Antipsychotic-like properties of 5-a-reductase inhibitors // Neuropsychopharmacology 2008. Vol. 33. P. 3146-3156.
1 Мне нравится
Терапевт, Эндокринолог
Здравствуйте,данный гормон обычно часто игнорится при обследовании на гиперадрогеннию тк те нормы что указаны в лабораторных бланках именно для этого анализы ооооочень условны и до сих пор непонятно какие нормы вообще должны быть этого гормона.Так что если жалоб у вас нет...то просто забудьте об этом если же есть жалобы на гиперадрогению(усиленный рост волос в области бакендард,средней линии живота в интимных областях или наоборот выпадение волос но на голове) то напишите о своих жалобах и напишите результаты всех своих обследований на гормоны(с нормами ваших лабораторий)....если выражена клиника и очееень высокие показатели гормонов да можно искать опухоль....но как правило вся причина в СПКЯ или его сочетании с нарушением работы ферментов надпочечников-на эти нарушения есть анализы но чтобы знать какой фермент проверять нужно видеть гормоны
Мне нравится
Рустем, Здравствуйте. Благодарю за ответ. Жалобы как раз есть - именно поредение и истончение волос на голове и усиленный рост на теле. Методом компьютерной томографии опухоли не нашли ни в гипофизе, ни в надпочечниках. Нет опухоли и яичников - поставлена мультифолликулярность и отсутствие овуляции. Из гормонов на момент посещения местного эндокринолога были сданы ЛГ, ФСГ, Эстрадиол, Тестостерон, Пролактин, 17-ОН-Прогестерон, ДЭА-SO4, Кортизол, Прогестерон, гормоны щитовидной - ТТГ и Т4 свободный, Андростендион, так же индекс инсулинорезистентности. Превышение было в Пролактине 557 верхняя граница - 714 у меня результат, в Тестостероне незначительное - норма 0,52- 1,72, у меня 1,73 нмоль/л, в ДГТ норма 24-450, у меня 878. Эндокринолог назначил Диане-35, но волосы все равно сыпались, снова сдала ДГТ, и он даже при приеме Диане-35 был повышен так же в 2 раза. То есть такая терапия с КОК даже не маскирует полностью нарушения. Сейчас по прежнему на КОК, ибо без них внешние изменения еще хуже и жуткие болит во время не особо регулярных месячных. Подскажите, в каком направлении все-таки обследоваться далее, чтоб потом обратиться к Вам уже с результатами и делать какие-то выводы?Мне нравится
Рустем, проблемы с циклом с 12 лет. Но тогда врач сказал, что "идет подростковая "утряска" гормонов, пейте витамины, приходите позже, если будут проблемы." Проблемы были - отстающие на 3-10 дней месячные, болезненные до тошноты. Назначили Жанин. Вес у меня 51 кг при росте 170, не вырос, не уменьшился как при онкологии. Вес стабилен с 12 лет +- 1-2 кг. А вот волосы начиная с 20 редели. Года два-три назад настал просто апофеоз выпадения. Все это время назначили уже Диане-35. Цикл сейчас ровный, но ДГТ по прежнему высок и лезут и истончаются волосы. И самое главное, что точно так и не установлен диагноз. Как я понимаю, нужно прервать КОК на месяц и сдать гормоны, чтобы понять, к чему пришла. ЛГ, ФСГ, Пролактин, Свободный тестостерон, ДГТ, 17-ОН прогестерон, ДГЭА-с и УЗИ - что-то лишнее может или наоборот еще что-то нужно для уточнения диагноза, если после сдачи платно обращусь к вам?
