Perspektívy použitia inhibítorov 5-alfa reduktázy v prevencii a liečbe rakoviny prostaty
Rakovina prostaty (PCa) je jedným z najčastejších zhubných nádorov, u nás je na druhom mieste medzi príčinami úmrtí na rakovinu u mužov a na treťom mieste medzi priemyselne vyspelými krajinami. Moderné metódy skríningu a diagnostiky umožňujú odhaliť rakovinu prostaty v štádiu lokalizovaného procesu, čo umožňuje včasnú radikálnu liečbu. Zároveň je však stále veľký počet pacientov, u ktorých sa radikálne metódy nedajú vykonať alebo nie sú indikované: pacienti so zhoršeným somatickým stavom, lokálne pokročilým a diseminovaným karcinómom prostaty, ako aj s relapsom ochorenia po radikálnej prostatektómii. terapia ožarovaním vonkajším lúčom alebo terapia HIFU. Práve preto zostáva mimoriadne aktuálna otázka zlepšovania existujúcich a vývoja nových metód konzervatívnej liečby rakoviny prostaty, ako aj prevencie ochorenia.
K dnešnému dňu zostáva hormonálna terapia prvou líniou medikamentóznej liečby bežných foriem rakoviny prostaty. Nedávno boli vykonané štúdie na štúdium jeho účinnosti ako monoterapie pri lokalizovanej rakovine prostaty, relapsoch ochorenia po radikálnej liečbe. Spektrum terapeutických prístupov zameraných na potlačenie androgénnej stimulácie nádoru je pomerne široké a zahŕňa obojstrannú orchidektómiu, ktorá zostáva „zlatým štandardom“ pri hodnotení účinnosti iných metód kastrácie, použitia agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) a tzv. antagonisty, antiandrogény (bikalutamid, cyproterón), syntetické estrogény (dietylstilbestrol), inhibítory androgenézy nadobličiek (ketokonazol). Zdôvodnením rôznych metód hormonálnej terapie je teória, ktorá existuje už 60 rokov, že rast buniek rakoviny prostaty závisí od androgénnych účinkov. Primárna hormonálna terapia, z ktorej sú v súčasnosti najčastejšie používanou metódou GnRH agonisty, dokáže rýchlo a efektívne zastaviť prejavy metastatického PCa. Rôzne metódy hormonálnej terapie majú zároveň nevýhody, ktoré znemožňujú ich použitie u určitých skupín pacientov: napríklad prítomnosť fenoménu „vzplanutia“ u agonistov GnRH neumožňuje ich použitie u pacientov so symptomatickou metastázy rakoviny prostaty, estrogénové lieky sa vyznačujú negatívnym účinkom na srdce.-cievny systém, použitie chirurgickej kastrácie je náročné kvôli psychickej traume. Navyše u väčšiny pacientov sa hormonálna terapia po 18–24 mesiacoch stáva neúčinnou, čo poukazuje na rozvoj kastračnej rezistencie. Výrazné vedľajšie účinky všetkých metód hormonálnej terapie neumožňujú použitie žiadnej z nich na prevenciu rakoviny prostaty, napriek tomu, že úloha androgénov pri rozvoji ochorenia je už dlho preukázaná. V tejto súvislosti je v súčasnosti mimoriadne dôležité ďalšie štúdium úlohy hormonálnych mechanizmov v etiológii a patogenéze karcinómu prostaty a hľadanie metód, nástrojov a nových cieľov konzervatívnej liečby a prevencie ochorenia.
Testosterón, ktorý normálne tvorí hlavnú frakciu (95 %) cirkulujúcich androgénov, je steroidný hormón syntetizovaný v semenníkoch Leydigovými bunkami pôsobením luteinizačného hormónu hypofýzy. 4–5 % cirkulujúcich androgénov tvorí dehydroepiandrosterón (DHEA) a androstendión produkovaný retikulárnou vrstvou kôry nadobličiek. Sekrécia DHEA nie je potlačená, keď je vypnutá gonadotropná funkcia hypofýzy. Samotný testosterón aj intermediárne metabolity androgenézy (progesterón, 17-hydroxyprogesterón, androsterón, androstendión, DHEA) môžu pôsobiť ako ligandy pre androgénne receptory (AR), avšak afinita testosterónu k nim je oveľa vyššia ako v porovnaní s inými pohlaviami. steroidy. V jadre AR a tieto hormóny interagujú s určitými nukleotidovými sekvenciami cieľových génov, ktoré sú známe ako miesta (oblasti) androgénnej odpovede, ktorá moduluje mechanizmy transkripcie génov zodpovedných za proliferáciu, rast a životnú aktivitu buniek a gény sekrečných proteínov, ako je prostatický špecifický antigén (PSA). Práve to určuje hodnotu PSA ako jedného z indikátorov aktivity AR a umožňuje nepriamo posúdiť odpoveď na supresívnu hormonálnu terapiu.
V niektorých cieľových orgánoch, medzi ktoré patrí koža a jej prílohy, pečeň, prostata, semenníky, sa väčšina testosterónu pôsobením izoforiem 5-alfa reduktázy intracelulárne premieňa na dihydrotestosterón (DHT), ktorý má niekoľkonásobne väčšiu afinitu k AR. v porovnaní s testosterónom. Vyššia afinita je spôsobená skutočnosťou, že napriek rovnakej rýchlosti väzby testosterónu a DHT na AR je disociácia testosterónu a DHT od DHT oveľa pomalšia v porovnaní s jeho predchodcom, v dôsledku čoho je DHT silnejším aktivátorom AR. Podľa najnovších údajov existujú tri izoformy 5-alfa-reduktázy, ktoré existujú nezávisle od seba na génovej a enzymatickej úrovni. Prvý typ enzýmu je kódovaný génom na 5. chromozóme a je exprimovaný najmä v kožných a pečeňových bunkách. Gén kódujúci druhú izoformu 5-alfa-reduktázy sa nachádza na 2. chromozóme, k jeho expresii dochádza v bunkách strómy a bazálneho epitelu prostaty. Tretia forma enzýmu, nedávno objavená, je exprimovaná vo všetkých tkanivách závislých od androgénov a nezávislých od androgénov a jej funkciou je posttranslačne modifikovať určité membránové proteíny. Inhibítory 5-alfa-reduktázy sa pôvodne používali pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty (BPH), aby sa znížil jej objem a znížili sa obštrukčné symptómy. Prvý liek z tejto skupiny, finasterid, má inhibičnú aktivitu voči druhej forme 5-alfa reduktázy, zatiaľ čo modernejší dutasterid inhibuje všetky izoformy enzýmu. Mechanizmus účinku oboch liečiv je založený na tvorbe neschopného disociačného komplexu 5-alfa-reduktázy a nikotínamid adenín dinukleotid fosfátu (NADP * H), ktorý zabezpečuje ireverzibilné potlačenie aktivity enzymatického komplexu a vedie k zníženie intracelulárnej produkcie DHT. Hormonálne závislý charakter rastu BPH spôsobuje zníženie objemu hyperplastického tkaniva, ku ktorému dochádza na tomto pozadí.
Najnovšie údaje o mechanizmoch vývoja kastračne rezistentného PCa otvárajú nové vyhliadky na použitie 5-alfa reduktázy na prevenciu a liečbu rakoviny prostaty. Štúdie ukazujú, že stimulácia AR je nevyhnutná na udržanie vitálnej aktivity buniek PCa aj v štádiu kastračnej rezistencie. Zistilo sa, že v bunkách kastračne rezistentných PCa koncentrácia AR výrazne prevyšuje normálnu úroveň, čo súvisí so zvýšením expresie ich génov. Vyššia hustota receptorov zabezpečuje maximálny účinok androgénov aj pri ich nízkych intracelulárnych koncentráciách. Okrem toho boli opísané mutácie AP na zmenu konformácie miesta viazania ligandu. To umožňuje mutantným receptorom interagovať s inými steroidmi tak silno ako s prirodzenými ligandami.
AR v nádorových bunkách využívajú tento substrát na udržanie androgénnej stimulácie, čo potvrdzujú údaje o účinnosti ketokonazolu, ktorý blokuje adrenálnu androgenézu, u množstva pacientov s kastračne rezistentným PCa v druhej línii hormonálnej terapie. Najdôležitejším mechanizmom, ktorým nádorové bunky unikajú hormonálnej supresívnej terapii, je intratumorálna syntéza androgénov. Dve nezávislé štúdie ukázali, že napriek 95 – 97 % zníženiu hladiny cirkulujúceho testosterónu na pozadí lekárskej kastrácie sa koncentrácie androgénov v tkanive prostaty znížili iba o 50 % a 61 %. Môže to byť spôsobené tým, že bunky PCa odolné voči kastrácii získavajú schopnosť syntetizovať testosterón a následne DHT z DHEA, čím poskytujú dostatočné množstvo androgénov pre svoju existenciu in situ v podmienkach systémovej deprivácie androgénov.
Je dôležité, aby premena testosterónu na DHT pomocou 5-alfa-reduktázy bola posledným krokom vo všetkých dráhach androgenézy, poskytujúc bunkám maximálnu androgénnu stimuláciu. Rôzne štúdie ukázali, že v bunkách rakoviny prostaty je výrazne zvýšená expresia všetkých izoforiem enzýmu. V bunkách prostatickej intraepiteliálnej neoplázie a rakoviny prostaty sa zisťuje aj nerovnováha v prirodzenom pomere izoforiem - prevaha prvej (neutrálnej) formy nad druhou (kyslou, normálne exprimovanou v prostate). Účinok inhibítorov 5-alfa-reduktázy na bunky PCa vedie k androgén-dependentnej inhibícii bunkových mechanizmov rastu a proliferácie a posilneniu mechanizmov apoptózy, čo je spojené s indukciou génov CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 a Skp2 ; v jednej zo štúdií na pozadí liečby dutasteridom bol zaznamenaný pokles objemu ložísk prostatickej intraepiteliálnej neoplázie. Už v štádiu kastračnej rezistencie je na udržanie vitálnej aktivity buniek PCa nevyhnutná intracelulárna syntéza androgénov, ktorej konečným štádiom je premena testosterónu na DHT, katalyzovaná 5-alfa-reduktázou. To je dôvod, prečo je inhibícia 5-alfa-reduktázy, ktorá poskytuje depriváciu biologicky najaktívnejšieho androgénu, DHT, sľubným cieľom liečby a možno aj prevencie rakoviny prostaty.
Prvou rozsiahlou štúdiou vplyvu finasteridu na vznik rakoviny prostaty bola štúdia PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). Do štúdie bolo zaradených viac ako 18 tisíc mužov vo veku 55 rokov a starších s hladinou PSA nižšou ako 3 ng/ml a bez patologických zmien pri rektálnom vyšetrení prostaty. Pacienti boli randomizovaní do dvoch skupín, hlavná skupina bola liečená finasteridom v dávke 5 mg denne, v kontrolnej skupine dostávali muži placebo. S dobou sledovania do 3 rokov bol zistený pokles frekvencie novozisteného karcinómu prostaty v hlavnej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou (18,4 %, resp. 24,4 %). Aj keď sa rozdiel zdá na prvý pohľad malý, skutočný rozdiel môže byť väčší vzhľadom na skutočnosť, že pravdepodobnosť zistenia karcinómu prostaty pri biopsii prostaty a rektálnom vyšetrení nepriamo koreluje s objemom prostaty, ktorý je u pacientov liečených finasteridom výrazne menší. Okrem toho sa zistil nárast počtu zle diferencovaných nádorov u pacientov hlavnej skupiny: nádory s Gleasonovým skóre 7 až 10 sa vyskytli u 6,4 % pacientov užívajúcich liek a u 5,1 % pacientov v skupine s placebom. . Táto skutočnosť dnes nenachádza presné vysvetlenie, hoci nie je v rozpore s hypotézou, že čím nižší je stupeň diferenciácie nádoru, tým menší vplyv majú systémové hladiny androgénov na jeho rast. Napriek zvýšenej expresii všetkých troch izoforiem 5-alfa-reduktázy nádorovými bunkami finasterid ireverzibilne zablokoval iba jednu z nich, čo mohlo otvoriť obchádzkové cesty pre intratumorálnu syntézu DHT a znížiť účinnosť terapie. Štúdia REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) skúmala účinky dutasteridu, ktorý blokuje všetky izoformy 5-alfa reduktázy, na rozvoj rakoviny prostaty u vysokorizikových pacientov. Protokol zahŕňal pacientov s hladinami PSA od 2,5 do 10 ng/ml a negatívnymi výsledkami biopsie vykonanej nie skôr ako 6 mesiacov pred štúdiou. V randomizovaných skupinách pacientov sa porovnávala účinnosť liečby dutasteridom 0,5 mg denne s placebom.
Výsledky boli vyhodnotené po 2 a 4 rokoch sledovania. Po prvých dvoch rokoch bol výskyt nádorov s Gleasonovým skóre 5 až 7 signifikantne nižší v skupine s dutasteridom (12,9 % vs. 16,7 %), zatiaľ čo v oboch skupinách sa našli zle diferencované nádory so skóre 8 až 10 skupiny s rovnakou frekvenciou. Pri vyšetrovaní pacientov v treťom a štvrtom ročníku však došlo k výraznému zvýšeniu počtu zle diferencovaných foriem karcinómu prostaty v hlavnej skupine (12 prípadov na 1 prípad v kontrolnej skupine). Zostáva nejasné, či taký markantný rozdiel bol výsledkom terapie alebo tým, že oveľa väčší počet pacientov v skupine s placebom bol vylúčený zo štúdie v druhom roku kvôli overeniu diagnózy, čo by mohlo viesť k nadmernej kompenzácii pôvodných údajov. Počas celého obdobia sledovania sa v skupine s dutasteridom preukázal pokles výskytu stredne diferencovaných nádorov (s Gleasonovým skóre 5 až 7) na 19,9 % v porovnaní s 25,1 % v skupine s placebom.
Obe štúdie zahŕňali pacientov, u ktorých bolo riziko vzniku rakoviny prostaty, to znamená, že primárne sa skúmala úloha inhibítorov 5-alfa-reduktázy ako chemoprofylaxie tohto ochorenia. V priemere obe štúdie preukázali zníženie výskytu rakoviny prostaty celkovo o 25 %, sprevádzané výrazným zvýšením výskytu zle diferencovaných nádorov. US Food and Drug Administration (FDA) prehodnotila výsledky štúdie REDUCE a odstránila bioptické preparáty a posúdila ich patológmi na základe kritérií modifikovanej Gleasonovej škály. V dôsledku revízie nenastala žiadna zmena vo výskyte PCa s Gleasonovým skóre 7 až 10, čo bolo v súlade s publikovanými údajmi zo štúdie. Absolútny nárast incidencie nádorov so súčtom 8 až 10 bol však 0,5 % (pomer rizika 2,06 pri 95 % intervale spoľahlivosti) pri dutasteride a 0,7 % pri dlhodobom finasteride. Navrhlo sa, že zmena frekvencie detekcie dobre diferencovaných nádorov počas liečby finasteridom by mohla byť spojená nielen so znížením objemu prostaty, ale aj so znížením hladiny PSA v sére, čo, ako je známe, vedie k zvýšeniu diagnostickej citlivosti tohto nádorového markera. Nárast výskytu zle diferencovaných nádorov (Gleasonovo skóre od 8 do 10) bol zaznamenaný nielen pri rutinných biopsiách, odôvodnených zvýšením PSA, ale aj pri „plánovaných“ biopsiách u klinicky a laboratórne asymptomatických pacientov. Približne 56 % všetkých prípadov PCPT a 90 % prípadov REDUCE bolo diagnostikovaných počas týchto „elektívnych“ biopsií.
Hypotéza zvýšenia hustoty bioptických stĺpcov počas manipulácie u pacientov s menším objemom žľazy v hlavných skupinách teoreticky vysvetľuje zvýšenie pravdepodobnosti detekcie nádorov u pacientov, ktorí dostávali chemoprofylaxiu. Použitie rôznych metód regresnej analýzy s extrapoláciou ukázalo, že pri rovnakých objemoch prostaty sa relatívne riziko nedostatočne diferencovaného karcinómu prostaty v skupine s finasteridom pohybovalo o 27 % nižšie ako v kontrolnej skupine. Prehľad FDA však nepotvrdil, že výsledný rozdiel vo výskyte zle diferencovaných nádorov možno kvantitatívne porovnať so zvýšením hustoty odobratých vzoriek tkaniva prostaty. Hoci mnohé otázky týkajúce sa faktorov, ktoré by mohli skresliť výskyt PCa v skupinách, zostávajú otvorených, všetky následné prieskumné analýzy nedokázali, že zvýšenie výskytu zle diferencovaných nádorov v oboch skupinách nemusí byť štatisticky významné. Výsledky štúdií ukazujú, že zníženie rizika rakoviny prostaty pri užívaní inhibítorov 5-alfa reduktázy je obmedzené len na nádory s Gleasonovým skóre do 6 bodov. Prospektívne zozbierané údaje zo štúdie REDUCE ukazujú, že 80 % týchto nádorov spĺňalo Epsteinove kritériá pre nádory s extrémne nízkym rizikom, takže klinický význam zníženia ich výskytu je otázny. Analýza výsledkov biopsií vykonaných pre biochemické (zvýšené PSA) alebo klinické (údaje z rektálneho vyšetrenia) indikácie, ktoré dominujú v modernej klinickej praxi, konštatovala, že relatívne riziko rakoviny prostaty sa znížilo v menšej miere v porovnaní s protokolmi používanými v štúdie PCPT a REDUCE (14 % vs. 25 %). Predpisovanie liekov vedie k vzniku jedného nového prípadu rakoviny nízkeho stupňa a k prevencii 3-4 prípadov klinicky nevýznamných, dobre diferencovaných nádorov. K dnešnému dňu existuje perspektíva získania kvalitatívne nových údajov o úlohe inhibítorov 5-alfa-reduktázy v prevencii rakoviny prostaty. V poslednej dobe sa inhibítory 5-alfa-reduktázy používajú na liečbu „neurologického“ ochorenia – androgénnej alopécie. Prevažnú časť pacientov tvoria mladí muži (do 40 rokov). Vymenovanie finasteridu v tejto forme alopécie sa vykonáva v dávke 1 mg (čo je 5-krát menej ako štandardná dávka) so zvýšenou hladinou DHT v sére alebo bez nej. Stanovenie posledne menovaného sa stalo možným len v posledných rokoch vďaka nástupu moderných testovacích systémov schopných diferencovať frakcie androgénov. Obnovenie prirodzeného životného cyklu folikulárneho epitelu, zastavenie vypadávania vlasov a rast nových vlasov sa pravdepodobne dosiahne znížením produkcie DHT v prostate a prípadne vo vlasových folikuloch, čo tiež vedie k zníženiu sérových koncentrácií hormón. V mnohých prípadoch je zvýšenie DHT asymptomatické, diagnostikované iba počas vyšetrenia alopécie a zostáva idiopatické v dôsledku dedičnej nadmernej expresie 5α-reduktázy. Je pozoruhodné, že napriek významnej účinnosti pri liečbe alopécie u mužov sa lieky tejto skupiny ukázali ako prakticky neúčinné pri androgénnej alopécii u žien, čo môže naznačovať dôležitosť rôznych frakcií androgénov v patogenéze ochorenia. u pacientov rôzneho pohlavia. Analýza údajov o účinnosti a bezpečnosti tejto terapie umožnila FDA schváliť použitie finasteridu v dávke 1 mg (obchodný názov Propecia) na liečbu androgénnej alopécie u mužov. Zároveň neexistujú štúdie o vzťahu medzi dlhodobým zvýšením hladín DHT a rizikom vzniku PCa, čo sa javí ako mimoriadne dôležitá otázka, ktorej riešenie môže byť možné po zavedení tzv. stanovenie hladiny DHT do rutinnej praxe a skríningových programov na PCa. Prospektívne urologické vyšetrenie pacientov liečených finasteridom na plešatosť by mohlo poskytnúť nové údaje o účinku tohto lieku na riziko PCa, najmä ak by sa ako kontrola použili neliečení pacienti so zvýšeným sérovým DHT. Hypotetické kohorty pacientov by sa v tomto prípade výrazne líšili od tých v protokoloch PCPT a REDUCE z hľadiska veku aj prítomnosti rizikových faktorov pre PCa.
Napriek zmiešaným výsledkom štúdií o použití inhibítorov 5-alfa-reduktázy ako chemoprofylaxie PCa pokračuje práca v štúdiu ich potenciálu ako terapeutických činidiel pri tomto ochorení. Protokol REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) skúmal účinok dutasteridu na časový priebeh histologicky overenej progresie PCa u pacientov s nízkym rizikom. Štúdia zahŕňala 302 mužov pozitívnych na biopsiu, ktorí boli sledovaní v programe aktívneho sledovania. Kritériá pre nádor s nízkym rizikom boli definované ako štádium T1c–T2a, Gleasonovo skóre nižšie ako 6 a hladina PSA nižšia ako 10 ng/ml. Pacienti boli randomizovaní do dvoch skupín, hlavná skupina bola liečená dutasteridom v dávke 0,5 mg denne, pacienti v kontrolnej skupine dostávali placebo. V 18. a 36. mesiaci boli vykonané elektívne biopsie prostaty, ako aj klinické vyšetrenie vrátane stanovenia PSA, transrektálneho ultrazvuku a digitálneho rektálneho vyšetrenia. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bol čas do nástupu progresie, teda nástup klinických, laboratórnych a rádiologických symptómov agresívneho nádoru, ktorý si vyžiadal ukončenie sledovania a prechod na akýkoľvek terapeutický režim, po ktorom boli pacienti vylúčení z tzv. protokol. 23 % pacientov v hlavnej skupine a 35 % pacientov v skupine s placebom malo známky progresie na konci prvého obdobia sledovania (18 mesiacov). Relatívne zníženie rizika progresie rakoviny počas liečby teda bolo 38,9 %. Po troch rokoch sa však podiel pacientov so známkami progresie v skupine s dutasteridom a placebom stal takmer rovnaký (24 % a 21 %), čo viedlo mnohých odborníkov k interpretácii výsledkov štúdie ako negatívne. Na začiatku (pred zaradením do štúdie) a na konci (po 3 rokoch) biopsiách sa nezvýšil podiel slabo diferencovaných nádorov v skupine s dutasteridom v porovnaní s placebom – v oboch skupinách približne 15 % Gleasonovho súčtu progredovalo z< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.
Primárnym koncovým bodom štúdie je čas do biochemického alebo rádiologického dôkazu progresie nádoru. Štúdia fázy II skúmala účinnosť pridania dutasteridu 0,5 mg denne a hydrokortizónu (40 mg/deň) k liečbe ketokonazolom pri rozvoji PCa rezistentného na kastráciu. Podľa návrhu štúdie bolo 56 pacientov liečených kombináciou troch vyššie uvedených látok, pričom pokračovala kastračná terapia. Pokles PSA o viac ako 50 % bol zaznamenaný u 56 % pacientov, medián trvania odpovede bol 20 mesiacov, medián času do progresie bol 14,5 mesiaca. Toxicita III. stupňa bola uvedená u 32 % pacientov, toxicita IV. stupňa - iba v jednom pozorovaní. Sérová hladina DHEA sa znížila o 89%, androstendión - o 56%, testosterón - o 66%. Hladina DHT v sére sa po liečbe prestala zisťovať, pričom pred zaradením do štúdie boli u pacientok stanovené minimálne koncentrácie hormónu aj napriek kastračnej hladine testosterónu. Pokles koncentrácie hormónov sa však signifikantne nelíšil u pacientok so známkami odpovede na terapiu a bez nich (nižšie PSA) a nedošlo k zvýšeniu hladín hormónov od dosiahnutej najnižšej hladiny (najnižšia hladina) s rozvojom biochemického relapsu. V retrospektívnej analýze sa ukázalo, že podiel pacientov, ktorí odpovedali na kombinovanú terapiu v protokole, sa nelíšil od pomeru pacientov s monoterapiou ketokonazolom podľa predchádzajúcich štúdií.
Zároveň sa ukázalo významné predĺženie mediánu času do progresie. Autori štúdie dospeli k záveru, že sú potrebné ďalšie štúdie na určenie vhodnosti predpisovania inhibítorov 5-alfa-reduktázy pacientom, ktorí prestali reagovať na štandardnú hormonálnu liečbu, účinnosti inhibície intratumorálnej androgenézy a dlhodobých následkov tieto zmeny. Napriek získaným klinickým dôkazom o účinnosti inhibítorov 5-alfa-reduktázy pri znižovaní výskytu rakoviny prostaty teda nárast podielu pacientov so slabo diferencovanými nádormi v súčasnosti neumožňuje odporúčanie inhibítorov 5-alfa-reduktázy na prevenciu a liečba rakoviny prostaty. V decembri 2010 FDA zverejnila konečnú analýzu uskutočnených klinických štúdií, z ktorých vyplýva, že dutasterid a finasterid nemajú priaznivý profil prínosu a rizika pre chemoprevenciu PCa. Ďalšie štúdie môžu objasniť mechanizmus zvýšenia podielu slabo diferencovaných PCa počas liečby inhibítormi 5-alfa reduktázy a prípadne spôsoby korekcie tohto nežiaduceho účinku. Výsledky protokolov, ktoré študujú použitie inhibítorov 5-alfa-reduktázy v konzervatívnej liečbe karcinómu prostaty, môžu poskytnúť onkourológom aj nové klinicky dôležité údaje o možnostiach a perspektívach využitia tejto skupiny liekov pri ochorení, ktoré hormonálne sprostredkované mechanizmy sú stále „čiernou skrinkou“. Dúfame, že neustále aktualizované informácie o patogenéze ochorenia, inovatívne skríningové programy, nové účinné metódy liečby a diagnostiky výrazne znížia úmrtnosť spôsobenú PCa, čím sa vyrieši tento dôležitý medicínsky a spoločenský problém.
Literatúra:
Davydov M.I., Axel E.M. Štatistika malígnych novotvarov v Rusku a krajinách SNŠ v roku 2007 // Vesti RONTS im. N.N. Blokhin RAMS. 2009. zväzok 20. č. 3. príloha 1. S. 57.
Jemal A., Bray F., Centrum M.M. a kol. Globálne štatistiky rakoviny // CA Cancer J. Clin. 2011 Vol. 61. Nie 2. S. 69 – 90. EAU Guidelines on Prostate Cancer / ed. od A. Heidenreicha. EAU, 2010.
Labrie F. Adrenálne androgény a intrakrinológia // Semin. reprodukcie. Med. 2004 Vol. 22. Číslo 4. S. 299-309.
Zhou Z.X., Lane M.V., Kemppainen J.A. a kol. Špecifickosť ligand-dependentnej stabilizácie androgénneho receptora: interakcie receptorovej domény ovplyvňujú disociáciu ligandu a stabilitu receptora // Mol. Endocrinol. 1995 Vol. 9. Číslo 2, s. 208–218.
Imperato-McGinley J., Sanchez R.S., Spencer J.R. a kol. Porovnanie účinkov inhibítora 5-alfa-reduktázy finasteridu a antiandrogénneho flutamidu na diferenciáciu prostaty a genitálií: štúdie závislosti odpovede od dávky // Endokrinológia. 1992 Vol. 131. No 3. P. 1149-1156.
Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. a kol. Lokalizácia in situ hybridizáciou génovej expresie izoenzýmu steroid 5-alfa-reduktázy v ľudskej prostate a koži predkožky // J. Urol. 1998 Vol. 160. No 2. P. 577-582.
Rittmaster R.S. 5 inhibítorov alfa-reduktázy // J. Androl. 1997 Vol. 18. No 6. S. 582-587.
Li X., Chen C., Singh S.M. a kol. Enzým a inhibítory 4-én-3-oxosteroid 5-alfa-oxidoreduktázy // Steroidy. 1995 Vol. 60. Nie 6. S. 430–441.
Uemura M., Tamura K., Chung S. a kol. Nová 5-alfa-steroid reduktáza (SRD5A3, typ-3) je nadmerne exprimovaná pri rakovine prostaty odolnej voči hormónom // Cancer Sci. 2008 Vol. 99. Nie 1. S. 81–86.
Debes J.D., Tindall D.J. Mechanizmy androgén-refraktérnej rakoviny prostaty // N. Engl. J. Med. 2004 Vol. 351. Číslo 15. S. 1488-1490.
Taplin M.E. Drogový pohľad: úloha androgénneho receptora vo vývoji a progresii rakoviny prostaty // Nat. Clin. Prax. oncol. 2007 Vol. 4. Nie 4. S. 236–244.
Pienta K.J., Bradley D. Mechanizmy, ktoré sú základom vývoja rakoviny prostaty nezávislej od androgénov // Clin. Cancer Res. 2006 Vol. 12. Číslo 6. S. 1665–1671.
Mizokami A., Koh E., Fujita H. a kol. Adrenálny androgén androstendiol je prítomný v tkanive rakoviny prostaty po androgénovej deprivačnej terapii a aktivuje mutovaný androgénny receptor // Cancer Res. 2004 Vol. 64. Číslo 2, s. 765–771.
Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Vplyv androgénovej deprivačnej terapie na hladiny dihydrotestosterónu v prostatickom tkanive pacientov s rakovinou prostaty // Clin. Cancer Res. 2004 Vol. 10. Číslo 21. S. 7121–7126.
Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. a kol. In situ enzýmy produkujúce androgén pri ľudskej rakovine prostaty, Endocr. Relat. rakovina. 2005 Vol. 12. Číslo 1. S. 101–107.
Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. a kol. Rozdiely v expresii izoenzýmov steroidnej 5-alfa-reduktázy medzi normálnym a patologickým ľudským tkanivom prostaty // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999 Vol. 68. Nie 5–6. S. 189–195.
Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Nedostatok steroidu 5 alfa-reduktázy 2 // Endokr. Rev. 1993 Vol. 14. Číslo 5. S. 577–593.
Schmidt L.J., Murillo H., Tindall D.J. Génová expresia v bunkách rakoviny prostaty liečených duálnym inhibítorom 5-alfa-reduktázy dutasterid // J. Androl. 2004 Vol. 25. Číslo 6. S. 944–953.
Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. a kol. Účinok duálneho inhibítora 5-alfa-reduktázy dutasteridu na markery regresie nádoru pri rakovine prostaty // J. Urol. 2004 Vol. 172. Číslo 3. S. 915–919.
Thompson I.M., Goodman P.J., Tangen C.M. a kol. Vplyv finasteridu na vznik rakoviny prostaty // N. Engl. J. Med. 2003 Vol. 349. č. 3, s. 215–224.
Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. a kol. Účinok dutasteridu na riziko rakoviny prostaty // N. Engl. J. Med. 2010 Vol. 362. Číslo 13. S. 1192–1202.
Informačný dokument FDA: stretnutie Poradného výboru pre onkologické lieky. 2010. 1. decembra NDA 20180/S034 // www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf
Rossi A., Cantisani C., Scarno` M. a kol. Finasterid, 1 mg denne na mužskú androgénnu alopéciu v rôznych vekových skupinách: 10-ročné sledovanie // Dermatol. Ther. 2011 Vol. 24. No 4. S. 455-461.
Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. a kol. Oneskorenie progresie rakoviny prostaty s nízkym rizikom: zdôvodnenie a návrh štúdie Reduction of Clinical Progression Events in Expectant Management (REDEEM) pomocou dutasteridu // Contemp. Clin. skúšok. 2007 Vol. 28. Číslo 6. S. 763–769.
Sartor O., Gomella L.G., Gagnier P. a kol. Dutasterid a bikalutamid u pacientov s rakovinou prostaty odolnou voči hormónom: zdôvodnenie a dizajn štúdie Therapy Assessed by Rising PSA (TARP) // Can. J. Urol. 2009 Vol. 16. No 5. P. 4806-4812.
Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. a kol. Štúdia fázy II inhibície syntézy androgénov ketokonazolom, hydrokortizónom a dutasteridom pri asymptomatickej kastrácii rezistentnej rakovine prostaty // Clin. Cancer Res. 2009 Vol. 15. Číslo 22. S. 7099–7105.
Ľudský enzým podieľajúci sa na tvorbe steroidov z cholesterolu je 5-alfa reduktáza. Hlavnou funkciou enzýmu je premena mužského pohlavného hormónu testosterónu na najsilnejší androgén; účasť na tvorbe alopregnanolónu (metabolit progesterónu) a tetrahydrodeoxykortikosterónu.
Keďže 5-alfa reduktáza je enzým, ktorý sa nachádza v jadre mužských stromálnych buniek prostaty, je katalyzátorom premeny testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). Rast a distribúciu buniek spôsobuje dihydrotestosterón prostredníctvom spojenia s jadrovým androgénnym receptorom, ktorý sa nachádza v stromálnych bunkách prostaty.
Ľudské telo obsahuje dva typy 5-alfa reduktáz:
- Obsiahnuté vo vlasových folikuloch, ako aj v dermis - koži. Tento typ reguluje vznik akné a je príčinou vypadávania vlasov.
- Genitál, ktorý sa zhromažďuje v prostatickej žľaze muža a pôsobí ako regulátor sexuálnych funkcií.
Moderné prostriedky na sebaobranu predstavujú pôsobivý zoznam položiek, ktoré sa líšia v princípoch konania. Najpopulárnejšie sú tie, ktoré nevyžadujú licenciu ani povolenie na nákup a používanie. V internetový obchod Tesakov.com, Produkty na sebaobranu si môžete kúpiť bez licencie.
V medicíne sa inhibítory veľmi často používajú na boj. Práve vďaka blokátorom vzniká akási bariéra, ktorá inhibuje dihydrotestosterón a umožňuje vlasom rásť. Je to spôsobené znížením citlivosti androgénneho receptora vo vlasovom folikule na DHT.
Zvažuje sa však najbežnejšia oblasť použitia. Inhibítory svojou schopnosťou znižovať jej rast spomaľujú a pri včasnej liečbe ju dokážu zmenšiť, čo vedie k výraznému zmierneniu symptómov.
Účinnosť lieku nebola zaznamenaná vo všetkých prípadoch (iba so zvýšením veľkosti prostaty) a po zrušení sa všetky príznaky vrátia. Pri použití inhibítorov bol pozorovaný pokles indexu AAU (American Association of Urology Symptom Questionnaire) o tri body. Okrem toho pomáhajú znižovať rozvoj komplikácií, ako je napríklad recesia moču, a tiež znižujú potrebu chirurgického zákroku.
Pozitívny výsledok u pacientov sa pozoruje po 6-12 mesiacoch užívania inhibičného lieku.
Je veľmi dôležité vedieť, že užívanie inhibítorov znižuje koncentráciu PSA, ktorá má rozhodujúcu úlohu pri záchyte rakoviny prostaty v počiatočných štádiách ochorenia. Preto je dôležité pochopiť, že najlepšie je urobiť test na PSA pred začatím liečby; ak po šiestich mesiacoch liečby blokátormi nedôjde k poklesu PSA aspoň o 50 %, je potrebné pokračovať v liečbe; koncentrácia PSA vyššia ako 2 ng/ml môže byť znakom onkológie.
Prípravky
V súčasnosti existujú dva inhibítory 5-alfa reduktázy - dutasterid a finasterid.
dutasterid je selektívny inhibítor, ktorý sa používa pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty. Neodporúča sa používať spolu s inhibítormi CYP3A4, pretože prispievajú k zvýšeniu blokátora v ľudskej krvi.
So špeciálnou starostlivosťou by sa ženy a deti mali liečiť poškodenými kapsulami, pretože liek je schopný absorbovať cez dermis.
finasterid- liek, ktorý pomáha znižovať 5-alfa-dihydrotestosterón nielen v krvi, ale aj v tkanivách prostaty 24 hodín po požití. Prispieva k inhibícii stimulácie testosterónu, čo môže spôsobiť rozvoj nádoru.
Experimentálne sa používa na liečbu rakoviny prostaty a je štatisticky o 25 % účinnejší ako placebo.
Lieky, ktoré sa používajú na liečbu benígnej hyperplázie prostaty:
Obsahujúce účinnú látku dutasterid:
- Avodart.
Vlastnosti terapie inhibítormi 5-alfa-reduktázy pri adenóme prostaty
Pomocou blokátorov je možné znížiť veľkosť dostatočne veľkého adenómu o 20%. Pri dlhodobom používaní liekov môže dôjsť k výraznej remisii, ako aj k úplnému obnoveniu procesu močenia.
Ale napriek tomu, že lieky sú považované za dosť účinné, je najlepšie použiť komplexnú liečbu, ktorá prispieva nielen k rozvoju stabilnej remisie, ale tiež obnovuje zdravie a dôveru muža. Použitie lieku je prísne zakázané pre mužov, ktorí sa chystajú mať dieťa, pretože to môže vyvolať vývoj defektov plodu.
Vedľajšie účinky
Vo väčšine prípadov sú inhibítory 5-alfa reduktázy telom dobre absorbované a zriedka spôsobujú vedľajšie účinky. Hlavná rana nastáva v prvom roku prijatia, keď telo ešte nie je oboznámené s liekom.
Najčastejším vedľajším účinkom je porušenie potencie, ako aj zníženie libida a nástup depresie.
Môže sa vyvinúť aj precitlivenosť a angioedém, čo sa považuje za znak reakcie imunitného systému organizmu. Môže sa objaviť silný tlkot srdca, ako aj zvýšenie úrovne aktivity pečeňových transamináz. Koža môže byť pokrytá malou vyrážkou, žihľavkou alebo svrbením kože.
Najčastejšie trpí reprodukčný systém, pretože vedľajšie účinky sú: výskyt bolesti v mliečnych žľazách, bolesť v semenníkoch, nástup mužskej neplodnosti alebo zníženie kvality spermií.
Pridať komentár
Mnoho mužov, ktorí čelia problému plešatosti, iných patológií spojených s hormonálnym pozadím, sa bude zaujímať o to, čo je 5-alfa reduktáza a v ktorých prípravkoch je táto látka obsiahnutá. V súčasnosti nie sú nezvyčajné rôzne porušenia pomeru hormónov a nežiaduce dôsledky. Rastúci počet ľudí trpí jednou alebo inou patológiou, ktorú nie je tak ľahké odstrániť.
Antiandrogénne lieky
Všetky antiandrogénne lieky sú rozdelené do niekoľkých typov, ale všetky majú jeden smerový účinok - to je prekážka interakcie aktívneho testosterónu s bunkami, ktoré tvoria vlasové folikuly.
Čo je 5-alfa reduktáza? Ide o špeciálny enzým v ľudskom tele, ktorý pomáha premieňať mužský pohlavný hormón testosterón na jeho aktívnejšiu formu, dihydrotestosterón.
V tele sú 2 typy 5-alfa reduktáz:
- Kožný. Nachádza sa vo vlasových folikuloch a pokožke. Zodpovedný za výskyt takého nepríjemného javu, ako je akné a vypadávanie vlasov.
- Genitálny. Koncentrovaný v prostatickej žľaze. Zodpovedá za sexuálne funkcie muža.
Lieky - inhibítory 5-alfa reduktázy, sú výborným liekom na plešatosť a používajú sa pri liečbe nadmernej androgénnej aktivity.
Tie obsahujú:
- finasterid. Používa sa od roku 1989. Liečivo pôsobí na 5-alfa reduktázu, ktorá sa koncentruje v koži a vlasových folikuloch. Inhibítory tejto skupiny znižujú množstvo aktívneho testosterónu. Priebeh liečby takýmto liekom je spravidla najmenej 2 roky. Už po šiestich mesiacoch môžete vidieť pozitívny trend. Liek je predpísaný pre mužov trpiacich androgénnou alopéciou. V zriedkavých prípadoch sa môžu počas užívania lieku vyskytnúť nežiaduce vedľajšie účinky (znížená sexuálna túžba, znížená sperma, impotencia). Na liečbu plešatosti u žien sa tento liek nepoužíva.
- Plody palmy trpasličej. Sú bohaté na mastné kyseliny a fytosteroly. Tento liek sa používa na liečbu hyperplastických procesov v prostatickej žľaze. Používa sa pri plešatosti u mužov aj žien.
- Žihľava dvojdomá. Takáto liečivá rastlina sa už dlho používa na posilnenie vlasov. Je to inhibítor 5-alfa reduktázy.
- Izoflavóny sú estrogény nachádzajúce sa v niektorých rastlinách a majú antiandrogénne účinky.
- cimetidín. Je to blokátor H2-histamínového receptora. Droga sa používa na liečbu žalúdočných vredov. Cimetidín má negatívny vplyv na sexuálnu túžbu a potenciu, má antiandrogénnu orientáciu. Je schopný zvýšiť aktivitu estrogénov, čím znižuje testosterón. Používa sa na odstránenie akné a plešatosti u žien.
- Spironolaktón. Má diuretikum a činidlo znižujúce krvný tlak. Tiež výrazne znižuje množstvo aktívneho testosterónu. Používa sa na odstránenie plešatosti. Mužom to ale veľmi nefunguje. Možno výrazné zníženie sexuálnej túžby a zvýšenie mliečnych žliaz.
Ako je zrejmé z vyššie uvedeného, inhibítory 5-alfa reduktázy sú veľmi špecifické liečivá, vzhľadom na svoju hormonálnu aktivitu môžu spôsobiť množstvo vedľajších účinkov.
Potreba odborného poradenstva
Ak sa v dôsledku nadmernej aktivity androgénov objaví akné a plešatosť, mali by sa použiť vhodné lieky, ako sú blokátory 5-alfa reduktázy. Samospráva takýchto prostriedkov nie je možná. Iba lekár môže predpísať vhodnú liečbu.
Urológia“, 2011, č. 4, s. 10-17
E.I. Veliev, V.E. ohrits
RMAPO, Klinika urológie a operačnej andrológie
Symptómy dolných močových ciest (LUTS) sú bežné u starších mužov. V posledných rokoch sa ukázalo, že pri výskyte LUTS zohrávajú úlohu rôzne patofyziologické mechanizmy, ale dominantnou príčinou zostáva benígna hyperplázia prostaty (BPH). Je známe, že BPH negatívne ovplyvňuje kvalitu života väčšiny starších mužov, u niektorých pacientov má BPH komplikovaný priebeh. Údaje založené na populácii naznačujú, že DS je progresívne ochorenie. Progresia je vyjadrená v zhoršení symptómov, akútnej retencii moču (AUR), čo vedie k potrebe chirurgického zákroku. V každodennej praxi sa liečba DSJ zvyčajne začína medikamentóznou terapiou; v prípade jeho neúčinnosti sa využívajú rôzne možnosti chirurgickej liečby. Liekmi prvej voľby na BPH sú alfa-blokátory a inhibítory 5-alfa-reduktázy. Tento článok uvádza údaje o mechanizme účinku, metabolických účinkoch, aspektoch použitia inhibítorov 5-alfa-reduktázy.
Mechanizmus účinku inhibítorov 5-alfa reduktázy
Rast tkaniva prostaty závisí od produkcie hormónov a rastových faktorov. Steroidná 5-alfa-reduktáza je enzým lokalizovaný v jadrách stromálnych buniek prostaty, ktorý katalyzuje ireverzibilnú premenu testosterónu na dihydrotestosterón. Dihydrotestosterón sa viaže na jadrový androgénny receptor v prostatických stromálnych bunkách a vedie k sekrécii parakrinných rastových faktorov, ktoré difundujú zo strómy do epitelu prostaty, čím stimulujú rast a diferenciáciu buniek. V zdravej prostate sa udržiava homeostáza proliferatívnych a apoptotických procesov v epiteliálnych a stromálnych bunkách. Doteraz boli objavené 2 izoenzýmy 5-alfa-reduktázy, ktoré sa líšia chromozomálnou lokalizáciou génov, vzorom expresie v tkanivách a biochemickou aktivitou. 5-alfa-reduktáza typu 1 má malú aktivitu v tkanivách prostaty a je prítomná najmä v koži a pečeni, 5-alfa-reduktáza typu 2 je najčastejšie lokalizovaná v prostatickej žľaze. Oba izoenzýmy sa stanovujú v normálnom tkanive prostaty, avšak pri BPH je zaznamenaná ich nadmerná expresia, ktorá vedie k hyperplázii stromálnych a epitelových buniek v prechodnej zóne a parauretrálnych žľazách. Pri BPH je na rozdiel od rakoviny prostaty hlavne nadmerná expresia 5-alfa reduktázy typu 2. Nadmerná produkcia dihydrotestosterónu môže viesť k androgén-dependentným stavom, ako je benígna hyperplázia prostaty (BPH), rakovina prostaty, akné, alopécia a iné. Na liečbu týchto stavov je teda patogeneticky opodstatnené vymenovanie inhibítorov 5-alfa-reduktázy. Blokovaním 5-alfa-reduktázy znižujú koncentráciu dihydrotestosterónu, vyvolávajú apoptózu prostatických epiteliálnych buniek, pri dlhodobom užívaní zmenšujú objem prostaty v priemere o 15-25% a zvyšujú maximálnu mieru močenia, teda odstránenie mechanickej zložky obštrukcie pri BPH. V súčasnosti sú na farmaceutickom trhu registrované 2 inhibítory 5-alfa-reduktázy, finasterid a dutasterid. Napriek tomu, že obe liečivá majú podobný mechanizmus účinku, existujú určité farmakologické a klinické znaky (tabuľka 1). Finasterid bol syntetizovaný v roku 1984 a je schválený na použitie v USA na liečbu BPH od roku 1992. Finasterid je kompetitívny inhibítor 5-alfa reduktázy, ktorý má oveľa vyššiu afinitu k 5-alfa reduktáze typu 2 a tvorí stabilný komplex s enzým. V dennej dávke 5 mg/deň znižuje finasterid hladinu dihydrotestosterónu v prostate o 70 – 90 %. Liek nemá androgénne a antiandrogénne účinky a neovplyvňuje interakciu testosterónu a dihydrotestosterónu s androgénnym receptorom. Porovnávacie štúdie hodnotiace intraprostatickú koncentráciu dihydrotestosterónu s použitím finasteridu a dutasteridu sa neuskutočnili. Podľa približných údajov sa intraprostatická koncentrácia dihydrotestosterónu pri použití dutasteridu znižuje o 94 – 95 % a pri použití finasteridu o 85 – 91 %.
Tabuľka 1. Farmakokinetické a farmakodynamické rozdiely medzi dutasteridom a finasteridom
| Parameter | dutasterid | finasterid |
| Cieľ lieku | 1 a 2 typu 5-alfa reduktázy | 5-alfa reduktáza typu 2 |
| Metabolizmus | Pečeň | Pečeň |
| Odporúčaná denná dávka | 1 x 0,5 mg | 1 x 5 mg |
| Biologická dostupnosť | 60% | 80% |
| Čas maximálnej koncentrácie v sére (T max) | 1-3 h | 2h |
| Polčas rozpadu (T 1/2) | 5 týždňov | 6-8 h |
| Zníženie koncentrácie dihydrotestosterónu v sére | 94,7% | 70,8% |
Morfologické a metabolické účinky inhibítorov 5-alfa reduktázy
Dihydrotestosterón, hlavný faktor exokrinnej sekrécie prostatických epiteliálnych buniek, je kľúčovou látkou pre tvorbu intraprostatického a sérového PSA. V priebehu 6-12 mesiacov od užívania inhibítorov 5-alfa reduktázy sa hladiny PSA v sére znížia o 50 %. Toto je potrebné vziať do úvahy pri rozhodovaní, či vykonať biopsiu prostaty. Predpokladá sa, že kritériom na vykonanie biopsie prostaty pri užívaní inhibítorov 5-alfa-reduktázy je zvýšenie hladiny PSA v sére o viac ako 0,3 ng/ml od najnižšej hladiny. Veľký počet experimentálnych a klinických štúdií ukázal, že inhibítory 5-alfa-reduktázy znižujú objem prostaty a indukujú atrofiu a apoptózu epitelových buniek pri BPH. Pribúdajú dôkazy, že podobné účinky sa pozorujú pri rakovine prostaty. Finasterid v závislosti od dávky znižoval proliferáciu rakovinových buniek v bunkových líniách LNCaP. Tieto údaje vyvolali veľký počet štúdií o použití inhibítorov 5-alfa-reduktázy pri RP. Je dôležité, že finasterid znižuje expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), inhibuje angiogenézu a významne znižuje mikrovaskulárnu hustotu v prostatickom suburetrálnom tkanive, čo vysvetľuje účinnosť finasteridu pri BPH komplikovanej hematúriou a menšou stratou krvi pri TURP po medikamentóznej terapii .
V posledných rokoch bola diskutovaná otázka vplyvu finasteridu na spermatogenézu a bezpečnosť lieku u mužov, ktorých sexuálne partnerky sú tehotné. Ako bolo uvedené vyššie, finasterid je schválený na použitie pri BPH od roku 1992 a od roku 1997 sa finasterid široko používa na liečbu alopécie v dávke 1 mg denne. To viedlo k zvyšujúcemu sa počtu mužov v reprodukčnom veku užívajúcich finasterid. Viaceré štúdie ukázali, že pri predpisovaní 1 mg finasteridu sa koncentrácia spermií, ich pohyblivosť a morfologické vlastnosti nemení. Podobné údaje sa získali v štúdii s dávkou 5 mg. V USA bola široko diskutovaná možnosť akumulácie inhibítorov 5-alfa-reduktázy v sperme a možný teratogénny účinok na plod tehotnej partnerky. Koncentrácia finasteridu v sperme pri dennej dávke 5 mg sa pohybovala od nedetegovateľnej do 21 ng/ml. 5 ml ejakulátu teda obsahuje dávku finasteridu 50- až 100-krát menšiu ako dávka užívaná perorálne a je nepravdepodobné, že by mala nejaký účinok na plod. Mužom, ktorých partnerky sú tehotné, sa však odporúča užívať finasterid opatrne. Napriek skutočnosti, že inhibítory 5-alfa reduktázy nemajú antiandrogénny účinok, existuje obava z možných negatívnych účinkov liečby na resorpciu srdca a kostí. Placebom kontrolované štúdie ukázali, že liečba inhibítormi 5-alfa reduktázy neovplyvňuje hustotu kostí, markery kostnej resorpcie, nemení lipidové a sacharidové profily a koncentráciu hemoglobínu. Inhibítory 5-alfa reduktázy sú vo všeobecnosti dobre tolerované s malým počtom vedľajších účinkov. Väčšina nežiaducich reakcií sa pozoruje v prvom roku liečby a najčastejšie to nevedie k odmietnutiu liečby. Výskyt vedľajších účinkov pri užívaní dutasteridu a finasteridu sa nelíši. V 12-mesačnej štúdii nežiaducich účinkov dutasteridu (813 pacientov) a finasteridu (817 pacientov) bola erektilná dysfunkcia zaznamenaná u 7 % a 8 % pacientov, v uvedenom poradí, zníženie libida – u 5 % a 6 %, resp. poruchy ejakulácie - v 1% v každej skupine a gynekomastia - tiež v 1% v každej skupine.
Účinnosť monoterapie s inhibítormi 5-alfa-reduktázy pri liečbe a prevencii progresie BPH
Finasterid je najviac študovaný inhibítor 5-alfa reduktázy. Boyle a spol. vykonali metaanalýzu šiestich randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdií. Najvýznamnejšia korelácia bola zistená medzi počiatočným objemom prostaty a klinickým zlepšením. Keď bol počiatočný objem prostaty menší ako 20 cm 3, došlo k miernemu zlepšeniu: celkové skóre na stupnici IPSS sa znížilo o 1,8 bodu, rýchlosť močenia sa zvýšila o 0,9 ml/s. Ak bol počiatočný objem prostaty väčší ako 60 cm 3, skóre sa znížilo o 2,8 bodu a rýchlosť močenia sa zvýšila o 1,8 ml/s. Rozdiel medzi skupinami s placebom a finasteridom bol evidentný pri objemoch prostaty väčších ako 40 cm3. Na základe výsledkov tejto metaanalýzy boli publikované údaje zo 4-ročného užívania finasteridu v štúdii PLESS. Pri užívaní finasteridu sa objem prostaty znížil o 18 % v porovnaní so zvýšením o 14 % v skupine s placebom, symptómy sa znížili v dotazníku IPSS (3,3 bodu oproti 1,3 bodu pri placebe) a zvýšil sa prietok moču (3,3 ml/s oproti 1,3 ml/s).
Následne boli výsledky monoterapie finasteridom dostupné v štúdii MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) – medián poklesu objemu prostaty v skupine s finasteridom bol 19 % (oproti zvýšeniu o 24 % v skupine s placebom). Došlo tiež k výraznému zlepšeniu rýchlosti močenia a zníženiu skóre IPSS. V medzinárodnej porovnávacej štúdii zväčšenej prostaty (EPICS), 12-mesačnej porovnávacej štúdii účinnosti finasteridu a dutasteridu, bolo 1 630 pacientov s príznakmi BPH starších ako 50 rokov randomizovaných do skupiny s finasteridom (817 pacientov) a dutasteridom (813 pacientov). . Po roku terapie sa priemerný objem prostaty zmenšil o 27,4 % v oboch skupinách. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v zlepšení IPSS a zvýšení Qmax. Štúdia MTOPS bola prvou dvojito zaslepenou, randomizovanou, placebom kontrolovanou štúdiou, ktorá skúmala účinok liekovej terapie na progresiu BPH. Klinická progresia ochorenia bola definovaná ako zvýšenie celkového skóre IPSS > 4, rozvoj AUR, akútne zlyhanie obličiek spojené s BPH, recidivujúce infekcie močových ciest a inkontinencia moču. V skupine s placebom (737 mužov) bola počas 5 rokov sledovania zaznamenaná klinická progresia ochorenia u 17 % pacientov. Najčastejším prejavom progresie bolo subjektívne zhoršenie LUTS (zvýšené IPSS> 4) - 79,5 %, AUR sa vyskytla u 2 % pacientov zo skupiny s placebom, operácia BPH bola potrebná u 5 % pacientov. Počas 5 rokov sledovania sa v neliečenej skupine zvýšil objem prostaty o 24 % a hladiny PSA o 14 %. V štúdii PLESS skupina s finasteridom znížila riziko AUR o 57 % a riziko operácie o 55 %. Dutasterid preukázal podobnú účinnosť pri znižovaní rizika AUR a potreby chirurgického zákroku. Riziko AUR pri užívaní dutasteridu sa znížilo o 57 % a chirurgického zákroku o 48 % v porovnaní s placebom.
Účinnosť kombinovanej terapie s inhibítormi 5-alfa-reduktázy pri liečbe a prevencii progresie BPH
Vymenovanie kombinovanej terapie s inhibítorom 5-alfa-reduktázy a alfa-blokátorom, ktoré sa líšia mechanizmom účinku a navzájom sa dopĺňajú, je patogeneticky opodstatnené. Prvé randomizované štúdie po 12-mesačnom sledovaní však nepreukázali žiadny prínos kombinovanej liečby oproti monoterapii alfa-blokátorom. V štúdiách PREDICT (doxazosín a finasterid) a Veterans Affairs Cooperative Studies Study benígnej hyperplázie prostaty (terazosín a finasterid) bola kombinovaná liečba lepšia ako monoterapia inhibítorom 5-alfa-reduktázy, ale nepreukázala žiadny prínos oproti monoterapii alfa-blokátorom. To možno vysvetliť krátkym trvaním terapie v tejto štúdii. Výsledky už spomínanej štúdie MTOPS, do ktorej bolo zaradených 3047 pacientov, potvrdili výhodnosť dlhodobej (viac ako 4 roky) kombinovanej liečby. Hoci hlavným cieľom štúdie bolo študovať progresiu BPH počas liečby, dlhodobá kombinovaná terapia sa javila ako lepšia ako monoterapia pri znižovaní LUTS a zlepšovaní prietoku moču. Za 4 roky liečby sa počet bodov na stupnici IPSS znížil v priemere o 4,9; 6,6; 5,6; 7,4 v skupinách s placebom, doxazosínom, finasteridom a kombinovanou terapiou. Rýchlosť močenia sa zlepšila o 2,8; 4,0; 3,2 a 5,1 ml/s.
Všetky terapie teda preukázali prevahu nad placebom, liečbou alfa-adrenergnými blokátormi nad liečbou inhibítorom 5-alfa reduktázy a kombinovaná liečba sa ukázala ako najúčinnejšia. Táto dôležitá štúdia tiež poskytla odpoveď na otázku progresie BPH v rôznych liečebných skupinách. Riziko progresie (zhoršenie LUTS) v skupine s kombinovanou terapiou bolo o 66 % nižšie v porovnaní s 34 % v skupine s finasteridom a 39 % v skupine s monoterapiou doxazosínom. Zároveň sa pri hodnotení rizika vzniku AUR a nutnosti chirurgického zákroku ukázalo, že obe riziká výrazne znížil práve finasterid, a nie doxazosín ako mono- alebo kombinovaná liečba. Výskyt AUR počas liečby bol 0,2 prípadu na 100 pacientov v skupine s finasteridom, 0,1 prípadu na 100 pacientov v kombinovanej terapii, 0,4 prípadu na 100 pacientov v skupine s doxazosínom a 0,6 prípadu na 100 pacientov v skupine s placebom. Frekvencia chirurgických zákrokov na BPH počas liečby bola 0,5 prípadu na 100 pacientov v skupine s finasteridom, 0,4 prípadu na 100 pacientov v kombinovanej terapii, 1,3 prípadu na 100 pacientov v skupine s doxazosínom a 1,3 prípadu na 100 pacientov v skupine s placebom. Výskumníci dospeli k záveru, že pacienti s LUTS a objemom prostaty väčším ako 30 cm3 mali prospech z kombinovanej liečby v porovnaní s ktoroukoľvek skupinou s monoterapiou.
4-ročná štúdia Comb AT skúmala účinky dutasteridu, tamsulozínu a kombinovanej liečby na LUTS a progresiu BPH. Preukázali sa aj výhody kombinovanej liečby v porovnaní s monoterapiou. Tabuľka 2 sumarizuje účinnosť rôznych kombinácií liekov pri liečbe LUTS a progresii BPH.
Tabuľka 2. Údaje z multicentrických štúdií o účinnosti medikamentóznej terapie a prevencii progresie BPH
| Štúdium |
trvanie, mesiacov |
Skupina | Počet pacientov | Zmena IPSS | Q zmena | Zmena OD, % | Chirurgia, % | OZM, % | Úroveň dôkazov |
| Anderson a kol. | 24 | placebo | 2109 | - | - | - | 1b | ||
| finasterid | 2113 | - | - | - | -34 | -57 | |||
| McConnell a kol. | 48 | placebo | 1503 | -1,3 | +0,2 | + 14 | 1b | ||
| finasterid | 1513 | -3,3 | + 1,9 | -18 | -55 | -57 | |||
| McConnell a kol. | 54 | placebo | 737 | -4 | 1,4 | +24 | 1b | ||
| Doxazosín | 756 | -6 | 2,5 | +24 | -3 | -35 | |||
| finasterid | 768 | -5 | 2,2 | -19 | -64 | -68 | |||
| Kombinovaná terapia | 786 | -7 | 3,7 | -19 | -67 | -81 | |||
| Roehrborn a kol. | 24 | placebo | 2158 | -2,3 | 0,6 | + 1,5 | 1b | ||
| dutasterid | 2167 | -4,5 | 2,2 | -25,7 | -48 | -57 | |||
| Roehrborn a kol. | 24 | tamsulozín | 1611 | -4,3 | 0,9 | 0 | 1b | ||
| dutasterid | 1623 | -4,9 | 1,9 | -28 | - | - | |||
| Kombinovaná terapia | 1610 | -6,2 | 2,4 | -26,9 | - | - | |||
| Roehrborn a kol. | 48 | tamsulozín | 1611 | -3,8 | 0,7 | +4,6 | 1b |
Možnosť prechodu na monoterapiu inhibítorom 5-alfa-reduktázy u pacientov s LUTS
Inhibítory 5-alfa-reduktázy sa musia podávať dlhodobo, aby sa dosiahol klinický účinok, pričom maximálna účinnosť alfa-blokátorov sa dostaví v priebehu niekoľkých týždňov. Štúdia SMART (Symptom Management After Reducing Therapy) skúmala účinnosť kombinovanej terapie s dutasteridom a tamsulozínom a vplyv vysadenia tamsulozínu na LUTS po 6 mesiacoch liečby. Po vysadení alfablokátora sa takmer tri štvrtiny pacientov nesťažovali na zhoršenie LUTS. Avšak pri počiatočných závažných poruchách močenia (IPSS > 20) bola potrebná dlhá kombinovaná liečba. Nedávna, otvorená, multicentrická štúdia hodnotila účinnosť kombinovanej liečby s finasteridom a alfa-blokátorom počas 9 mesiacov, po ktorej nasledovalo vysadenie alfa-blokátora a liečba finasteridom počas 3 alebo 9 mesiacov. Po vysadení alfa-adrenergného blokátora nebolo v žiadnej zo skupín hlásené žiadne významné zhoršenie LUTS. U pacientov s miernymi až stredne závažnými LUTS je teda možné po 6-9 mesiacoch liečby prejsť na monoterapiu inhibítorom 5-alfa-reduktázy, zatiaľ čo u pacientov s ťažkými LUTS je vhodné pokračovať v dlhodobej kombinovanej liečbe.
Inhibítory 5-alfa-reduktázy na chemoprevenciu RP
Klinické dôkazy o úlohe inhibítorov 5-alfa reduktázy v prevencii rakoviny prostaty pochádzajú z PCRT (Prostate Cancer Prevention Trial) a REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events). PCPT začala v roku 1993 vo viac ako 200 centrách v Spojených štátoch. Povinné kritériá vhodnosti pre štúdiu boli vek nad 55 rokov, hladina PSA V skupine liečenej finasteridom sa hodnota PSA zdvojnásobila. Na konci štúdie, po 7 rokoch, sa všetkým pacientom odporučila biopsia prostaty. Celkovo bolo randomizovaných 18 882 ľudí. V skupine s finasteridom sa zaznamenalo 24,8 % zníženie výskytu rakoviny prostaty nízkeho stupňa. Skupina s finasteridom zároveň preukázala zvýšené riziko odhalenia zle diferencovanej rakoviny (280 nádorov s vysokým Gleasonovým skóre (7 – 10 bodov) v skupine s finasteridom v porovnaní s 237 v skupine s placebom). To viedlo k záveru, že finasterid by sa nemal používať na chemoprevenciu RP. Veľké nádeje sa spájali s užívaním dutasteridu, duálneho inhibítora 5-alfa-reduktázy, ktorého vplyv na vznik rakoviny prostaty skúmala štúdia REDUCE. Výsledky štúdie však ukázali podobný pokles výskytu dobre diferencovaného karcinómu prostaty (22,8 %) a podobný nárast výskytu zle diferencovaného RP. Uskutočnilo sa niekoľko dodatočných analýz na určenie skutočného účinku inhibítorov 5-alfa reduktázy na slabo diferencovanú rakovinu. Žiaľ, tieto práce boli retrospektívnou analýzou a použitie ich výsledkov je možné len ako predpoklady a nie jasné dôkazy. Okrem toho len 27 % pacientov s diagnózou rakoviny prostaty malo po operácii k dispozícii morfologické vzorky. V decembri 2010 sa konalo stretnutie zmierovacieho výboru FDA (Food and Drug Administration) o vhodnosti používania inhibítorov 5-alfa reduktázy na prevenciu rakoviny prostaty. Patomorfologické vzorky po štúdiách PCRT a REDUCE vyhodnotil nezávislý patológ s prihliadnutím na modifikovanú Gleasonovu škálu. Po opätovnej analýze bioptických vzoriek však nedošlo k poklesu výskytu rakoviny prostaty s Gleasonovou stupnicou 7 až 10 bodov, zatiaľ čo došlo k absolútnemu zvýšeniu výskytu rakoviny prostaty s Gleasonovou stupnicou 8-10 o 0,5 %. s dutasteridom a 0,7 % pri použití finasteridu. Došlo len k poklesu výskytu rakoviny prostaty s gradáciou 6 bodov alebo nižšou na Gleasonovej škále. V dôsledku toho FDA neodporúča inhibítory 5-alfa reduktázy na rutinné použitie pri prevencii rakoviny prostaty. Vykonané štúdie mali nepochybne množstvo epidemiologických a klinických znakov a na potvrdenie alebo vyvrátenie hodnoty inhibítorov 5-alfa reduktázy v prevencii rakoviny prostaty sú potrebné ďalšie štúdie.
Záver
Výsledky množstva multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií potvrdili účinnosť inhibítorov 5-alfa-reduktázy v liečbe LUTS a prevencii progresie BPH. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie iných typov kombinovanej liečby BPH – inhibítory 5-alfa-reduktázy a M-anticholinergiká, inhibítory 5-alfa reduktázy a inhibítory fosfodiesterázy typu 5. Okrem toho sa skúma súbežné podávanie testosterónových prípravkov a inhibítorov 5-alfa reduktázy u pacientov so symptómami hypogonadizmu a LUTS v dôsledku BPH. V roku 2009 sa začala multicentrická štúdia ARTS (Avodart after Radical Therapy for Prostate cancer Study), ktorá skúma účinnosť dutasteridu pri biochemickej recidíve po radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii rakoviny prostaty, ako aj možné prínosy predpisovania 5-alfa- inhibítory reduktázy pri kastrácii refraktérnej rakovine prostaty. V probléme chemoprofylaxie rakoviny prostaty inhibítormi 5-alfa-reduktázy je stále veľa otázok, ktoré majú vyriešiť dlhodobé štúdie. Pri porovnaní dvoch inhibítorov 5-alfa-reduktázy je potrebné poznamenať, že údaje z väčšiny štúdií nepreukázali klinický prínos použitia dutasteridu u pacientov s BPH na zlepšenie LUTS a zníženie pravdepodobnosti progresie ochorenia. Pri monoterapii finasterid znižuje objem prostaty v priemere o 20 %, čo vedie k významnému zníženiu mechanickej zložky obštrukcie pri BPH. Ďalšou výhodou finasteridu je účinnosť lieku pri liečbe BPH komplikovanej hematúriou a možnosť jeho použitia ako prípravku na TURP. Štúdie tiež potvrdili významný prínos použitia kombinovanej liečby s alfa-blokátorom na prevenciu progresie BPH, najmä u pacientov so zväčšenou prostatou (viac ako 30 cm 3 ). Ekonomická dostupnosť finasteridu v porovnaní s dutasteridom nám umožňuje odporučiť tento liek na široké použitie pri liečbe BPH.
LITERATÚRA
1. Gravas S., Oelke M. Súčasný stav inhibítorov 5a-reduktázy v manažmente symptómov dolných močových ciest a BPH // World J. Urol. 2010 Vol. 28. S. 9-15.
2. Donohue J.F., Sharma H., Abraham R. a kol. Transuretrálna resekcia prostaty a krvácanie: randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia úlohy finasteridu pri znižovaní operačnej straty krvi // J. Urol. 2002 Vol. 168. S. 2024-2046.
3. Overstreet]., Fuh V, Gould]. a kol. Chronická liečba finasteridom denne neovplyvňuje spermatogenézu ani produkciu semena u mladých mužov // J. Urol. 1999 Vol. 162. S. 1295-1300.
4. Amory J.K., Anawalt B.D., Matsumoto A.M. Účinok inhibície 5a-reduktázy dutasteridom a finasteridom na minerálnu hustotu kostí, sérové lipoproteíny, hemoglobín, prostatický špecifický antigén a sexuálnu funkciu u zdravých mladých mužov // J. Urol. 2008 Vol. 179(6). P. 2333-2338.
5. Boyle P., Gould A. L., Roehrborn C. G. Objem prostaty predpovedá výsledok liečby benígnej hyperplázie prostaty Finasteridom: metaanalýza randomizovaných klinických štúdií // Urológia. 1996 Vol. 48. S. 398-405.
6. McConnell J.D., Bruskewitz R., Walsh P. a kol. Dlhodobá štúdia účinnosti a bezpečnosti Proscaru Účinok finasteridu na riziko akútnej retencie moču a potrebu chirurgickej liečby u mužov s benígnou hyperpláziou prostaty. Finasterid Long-Term Effcacy and Safety Study Group // N. Engl. J. Med. 1998 Vol. 338. S. 557-563.
7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M. a kol. Dlhodobý účinok doxazosínu, finasteridu a kombinovanej liečby na klinickú progresiu benígnej hyperplázie prostaty // N. Engl. J. Med. Vol. 2003 Vol. 349. S. 2387-2398.
8. Roehrborn C.G., Lukkarinen O., Mark S. a kol. Dlhodobé trvalé zlepšenie symptómov benígnej hyperplázie prostaty s duálnym inhibítorom 5alfa-reduktázy dutasteridom: výsledky 4-ročných štúdií // BJU Int. 2005 Vol. 96. S. 572-577.
9. Cohen Y.C. a kol. Detekčná odchýlka v dôsledku účinku finasteridu na objem prostaty: modelovací prístup pre analýzu štúdie prevencie rakoviny prostaty // J. Natl. Cancer Inst. 2007 Vol. 99. S. 1366-1374.
10. Pinsky P., Fames H., Ford L. Odhadovanie miery skutočnej choroby vysokého stupňa v štúdii prevencie rakoviny prostaty // Cancer Prev. Res. 2008 Vol. LP. 182-186.
11. Redman M.W. a kol. Finasterid nezvyšuje riziko rakoviny prostaty vysokého stupňa: modelovací prístup prispôsobený zaujatosti // Cancer Prev. Res. 2008 Vol. trinásť). S. 174-181..
12. Teória M.R., Ning Y.-M., Zhang]. a kol. Riziká a prínosy inhibítorov 5a-reduktázy na prevenciu rakoviny prostaty // N. Engl. J. Med. 2011 Vol. 365(2). S. 97-99.
13. Smith A.B., Carson C.G Finasterid pri liečbe pacientov s benígnou hyperpláziou prostaty: prehľad // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2009 Vol. 5. S. 535-545.
14. Kaplan S., Lee]., Meehan A. a kol. Dlhodobá liečba finasteridom zlepšuje klinickú progresiu benígnej hyperplázie prostaty u mužov so zväčšenou verzus menšou prostatou: Údaje zo štúdie MTOPS // J. Urol. 2011 Vol. 185(4). P. 1369-1373.
15. Schroder F.H., Bangma C.H., Wolff J.M. etal. Môže dutasterid oddialiť alebo zabrániť progresii rakoviny prostaty u pacientov s biochemickým zlyhaním po radikálnej liečbe? Zdôvodnenie a návrh štúdie Avodart po radikálnej terapii rakoviny prostaty// BJU International. 2009 Vol. 103(5).R 590-596. 16. Bortolato M., Frau R., Orru M. a kol. Antipsychotické vlastnosti inhibítorov 5-a-reduktázy // Neuropsychopharmacology 2008. Vol. 33. S. 3146-3156.
1 Páči sa mi
Terapeut, endokrinológ
Dobrý deň, tento hormón sa pri vyšetrovaní hyperadrogenity zvyčajne často ignoruje, keďže normy, ktoré sú na to uvedené v laboratórnych formulároch, sú veľmi podmienené a stále nie je jasné, aké normy by tento hormón vo všeobecnosti mal mať. Takže ak nemáte žiadne sťažnosti. Potom na to zabudnite, ak sa vyskytnú sťažnosti na hyperadrogenizmus (zvýšený rast ochlpenia v oblasti bokombrady, strednej čiary brucha v intímnych partiách alebo naopak, vypadávanie vlasov, ale na hlave), potom napíšte o svojich sťažnostiach a napíšte vysledky vsetkych tvojich hormonovych vysetreni (s normami tvojich laboratori) .... ak je poradna vyslovene a velmi vysoke hladiny hormonov ano mozes hladat nador....ale spravidla cely dôvodom je PCOS alebo jeho kombinácia s porušením nadobličkových enzýmov - existujú testy na tieto poruchy, ale aby ste vedeli, ktorý enzým skontrolovať, musíte vidieť hormóny
mám rád
Rustem Dobrý deň. Ďakujem za vašu odpoveď. Existujú len sťažnosti - menovite rednutie a rednutie vlasov na hlave a zvýšený rast na tele. Počítačová tomografia nenašla žiadne nádory v hypofýze ani nadobličkách. Neexistuje žiadny nádor a vaječníky - je nastavená multifolikularita a absencia ovulácie. Z hormónov v čase návštevy miestneho endokrinológa LH, FSH, Estradiol, Testosterón, Prolaktín, 17-OH-Progesterón, DEA-SO4, Kortizol, Progesterón, hormóny štítnej žľazy - TSH a T4 free, Androstenedion, ako aj tzv. bol meraný index inzulínovej rezistencie. Nadbytok bol v prolaktíne 557 horná hranica - 714 mám výsledok, v testosteróne je nevýznamný - norma je 0,52-1,72, ja mám 1,73 nmol / l, v DHT je norma 24-450, mám 878. endokrinológ mi predpísal Diane-35, ale aj tak mi vypadávali vlasy, opäť som minula DHT a aj pri užívaní Diane-35 sa mi to zvýšilo aj 2x. To znamená, že takáto terapia COC ani úplne nezamaskuje porušenia. Teraz som stale na COC, lebo bez nich su vonkajsie zmeny este horsie a strasne bolesti pocas nie velmi pravidelnej menstruacie. Povedzte mi, akým smerom by som mal pokračovať vo vyšetrovaní, aby som vás neskôr mohol kontaktovať s výsledkami a vyvodiť nejaké závery?mám rád
Rustem, problemy s cyklom od 12 rokov. Ale potom lekár povedal, že "dochádza k tínedžerskému" otraseniu "hormónov, pite vitamíny, vráťte sa neskôr, ak budú problémy." Nastali problémy - meškanie menštruácie o 3-10 dní, bolestivá až nevoľnosť. Janine bola vymenovaná. Moja váha je 51 kg s výškou 170, nerástla, neklesala ako pri onkológii. Váha je stabilná od 12 rokov + - 1-2 kg. A tu sú vlasy začínajúce od 20. rednutia. Pred dvomi-tromi rokmi to bola len apoteóza vypadnutia. Celý ten čas už vymenovali Dianu-35. Cyklus je teraz rovnomerný, ale DHT je stále vysoké a vlasy padajú a rednú. A čo je najdôležitejšie, presná diagnóza nebola stanovená. Ak tomu dobre rozumiem, treba na mesiac prerušiť COC a užívať hormóny, aby ste pochopili, k čomu ste dospeli. LH, FSH, Prolaktín, Voľný testosterón, DHT, 17-OH progesterón, DHEA-s a ultrazvuk - niečo nadbytočné alebo naopak treba niečo iné na upresnenie diagnózy, ak sa po pôrode obrátim na Vás za poplatok ?
