Інгібітори 5 альфа. Найефективніші ліки для лікування аденоми простати у чоловіків

Перспективи застосування інгібіторів 5-альфа-редуктази у профілактиці та лікуванні раку передміхурової залози

Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією з найпоширеніших злоякісних пухлин, що посідає 2-е місце серед причин чоловічої смертності від онкологічних захворювань у нашій країні та 3-е місце серед індустріально розвинених країн. Сучасні методи скринінгу та діагностики дозволяють виявити РПЗ на стадії локалізованого процесу, що зумовлює можливість раннього радикального лікування. Однак у той же час число хворих, яким радикальні методи не можуть бути проведені або не показані, як і раніше, велике: пацієнти з обтяженим соматичним статусом, місцеворозповсюдженим та дисемінованим РПЗ, а також з рецидивом захворювання після радикальної простатектомії, дистанційної променевої терапії або HIFU- терапії. Саме тому надзвичайно актуальним залишається питання удосконалення існуючих та розробки нових методів консервативного лікування РПЗ, а також профілактики захворювання.

На сьогоднішній день першою лінією медикаментозного лікування поширених форм РПЗ залишається гормональна терапія. Останнім часом проводяться дослідження щодо вивчення її ефективності як монотерапії при локалізованому РПЗ, рецидивах захворювання після радикального лікування. Спектр терапевтичних підходів, спрямованих на придушення андрогенної стимуляції пухлини, досить широкий і включає двосторонню орхідектомію, що залишається «золотим стандартом» при оцінці ефективності інших методів кастрації, застосування агоністів і антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), антиандр синтетичних естрогенів (діетилстильбестрол), інгібіторів наднирникового андрогенезу (кетоконазол). Обґрунтуванням різних методів гормональної терапії є існуюча вже 60 років теорія залежності зростання клітин РПЗ від андрогенних ефектів. Первинна гормональна терапія, найбільш використовуваним методом якої в даний час є призначення агоністів ГнРГ, дозволяє швидко та ефективно усунути симптоми метастатичного РПЗ. У той же час у різних методів гормональної терапії існують недоліки, що зумовлюють неможливість їх застосування у певних груп пацієнтів: так, наявність феномену «спалаху» у агоністів ГнРГ не дозволяє застосовувати їх у хворих із симптоматичними метастазами РПЗ, для естрогенних препаратів характерно негативний вплив на серцево -судинну систему, застосування хірургічної кастрації утруднено у зв'язку з психологічною травмою Крім того, у більшості хворих через 18-24 місяців гормональна терапія стає неефективною, що свідчить про розвиток кастраційної резистентності. Виражені побічні ефекти всіх методів гормональної терапії не дозволяють використовувати будь-який з них для профілактики РПЗ, незважаючи на те, що роль андрогенів у розвитку захворювання давно доведена. У зв'язку з цим надзвичайно важливим в даний час є подальше вивчення ролі гормональних механізмів в етіології та патогенезі РПЗ та пошук методів, засобів та нових мішеней для консервативного лікування та профілактики захворювання.

Тестостерон, що становить в нормі основну фракцію (95%) циркулюючих андрогенів, є стероїдним гормоном, що синтезується в яєчках клітинами Лейдіга під дією лютеїнізуючого гормону гіпофіза. 4-5% циркулюючих андрогенів складають дегідроепіандростерон (ДГЕА) і андростендіон, що виробляються сітчастим шаром кори надниркових залоз. Секреція ДГЕА не пригнічується при вимиканні гонадотропної функції гіпофізу. Як сам тестостерон, так і проміжні метаболіти андрогенезу (прогестерон, 17-оксипрогестерон, андростерон, андростендіон, ДГЕА) здатні виступати в ролі лігандів до андрогенних рецепторів (АР), проте афінність тестостерону до них значно перевершує таку порівняно. В ядрі АР та ці гормони взаємодіють з певними нуклеотидними послідовностями таргетних генів, які відомі як сайти (ділянки) андрогенної відповіді, що модулює механізми транскрипції генів, відповідальних за проліферацію, ріст і життєдіяльність клітин та генів секреторних білків, таких як простат . Саме це обумовлює цінність ПСА як одного з індикаторів активності АР та дозволяє опосередковано оцінити відповідь на супресивну гормональну терапію.

У деяких органах-мішенях, до яких відносяться шкіра та її придатки, печінка, простата, яєчка, більша частина тестостерону під дією ізоформ 5-альфа-редуктази внутрішньоклітинно перетворюється на дигідротестостерон (ДГТ), що володіє в кілька разів більшим афінітетом до АР по АР порівняно з тестостероном. Більш висока спорідненість зумовлена ​​тим, що, незважаючи на однакову швидкість зв'язування тестостерону і ДГТ з АР, дисоціація останніх з ДГТ відбувається набагато повільніше порівняно з попередником, внаслідок чого ДГТ є більш потужним активатором АР . Згідно з останніми даними, існує три ізоформи 5-альфа-редуктази, незалежно одна від одної, що існують на генному та ферментативному рівні. Перший тип ферменту кодується геном на 5-й хромосомі та експресується в основному в клітинах шкіри та печінки. Ген, що кодує другу ізоформу 5-альфа-редуктази, розташований на 2-й хромосомі, його експресія відбувається в клітинах строми та базального епітелію передміхурової залози. Третя форма ферменту, виявлена ​​недавно, експресується у всіх андрогензалежних та андроген-незалежних тканинах, її функція полягає в посттрансляційній модифікації певних мембранних білків. Інгібітори 5-альфа-редуктази спочатку використовувалися в терапії доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ) з метою зменшення обсягу останньої та нівелювання обструктивної симптоматики. Перший препарат цієї групи – финастерид – має інгібуючу активність щодо другої форми 5-альфаредуктази, тоді як більш сучасний дутастерид пригнічує всі ізоформи ферменту. Механізм дії обох препаратів заснований на утворенні нездатного до дисоціації комплексу 5-альфа-редуктази та нікотинамідаденіндінуклеотидфосфату (НАДФ*Н), що забезпечує необоротну супресію активності ферментативного комплексу та веде до зниження внутрішньоклітинної продукції ДГТ. Гормонально залежний характер зростання ДГПЗ обумовлює зменшення обсягу гіперплазованої тканини, що виникає на цьому фоні.

Останні дані про механізми розвитку кастраційно-резистентного РПЗ відкривають нові перспективи застосування 5-альфа редуктази для профілактики та лікування раку простати. Дослідження показують, що стимуляція АР необхідна підтримки життєдіяльності клітин РПЖ навіть у стадії кастраційної резистентності . Виявлено, що у клітинах кастраіонно-резистентного РПЗ концентрація АР суттєво перевищує нормальний рівень, що пов'язано з підвищенням експресії їх генів. Вища щільність рецепторів забезпечує максимальний ефект андрогенів навіть за їх низьких внутрішньоклітинних концентраціях. Крім того, було описано мутації АР зі зміною конформації сайту зв'язування з лігандом. Це дозволяє мутантним рецепторам взаємодіяти з іншими стероїдами так само, як і з природними лігандами.

АР у клітинах пухлини використовують цей субстрат для підтримки андрогенної стимуляції, що підтверджується даними про ефективність кетоконазолу, що блокує наднирковий андрогенез, у ряду хворих з кастраційно-резистентним РПЗ у другій лінії гормональної терапії. Найважливішим механізмом вислизання клітин пухлини від гормоносупресивної терапії є внутрішньопухлинний синтез андрогенів. У двох незалежних дослідженнях було показано, що, незважаючи на 95-97% зниження рівня циркулюючого тестостерону на тлі медикаментозної кастрації, концентрації андрогенів у тканині простати знизилися лише на 50% і 61% відповідно. Це може бути пов'язано з тим, що клітини кастраційно-резистентного РПЗ набувають здатності синтезувати тестостерон і потім ДГТ з ДГЕА, забезпечуючи достатню кількість андрогенів для свого існування in situ в умовах системної андрогенної депривації.

Важливо, що конверсія 5-альфа-редуктази тестостерону в ДГТ є кінцевим етапом всіх шляхів андрогенезу, що забезпечує клітинам максимальну андрогенну стимуляцію. У різних дослідженнях було показано, що у клітинах раку простати експресія всіх ізоформ ферменту значно підвищена. У клітинах простатичної інтраепітеліальної неоплазії та раку простати також визначається дисбаланс природного співвідношення ізоформ – переважання першої (нейтральної) форми над другою (кислою, що в нормі експресується у простаті). Вплив інгібіторів 5-альфа-редуктази на клітини РПЗ призводить до андрогензалежного інгібування клітинних механізмів росту та проліферації та посилення механізмів апоптозу, що пов'язано з індукцією генів CASP7, CASP8, BNIP3, CDK8 та Skp2; в одному з досліджень на тлі терапії дутастеридом відмічено зниження обсягу вогнищ простатичної інтраепітеліальної неоплазії. Навіть на стадії кастраційної резистентності внутрішньоклітинний синтез андрогенів, кінцевим етапом якого є конверсія тестостерону в ДГТ, що каталізується 5-альфа-редуктазою, необхідний для підтримки життєдіяльності клітин РПЗ. Саме тому інгібування 5-альфаредуктази, що забезпечує депривацію найбільш біологічно активного андрогену – ДГТ, є перспективною мішенню для терапії та, можливо, профілактики РПЗ.

Першим великомасштабним дослідженням впливу фінастериду на розвиток РПЗ було дослідження PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial). До дослідження увійшли понад 18 тис. чоловіків віком 55 років і старші з рівнем ПСА менше 3 нг/мл та відсутністю патологічних змін при ректальному дослідженні простати. Пацієнти були рандомізовані на дві групи, в основній групі проводилася терапія фінастеридом у дозі 5 мг щодня, у контрольній групі чоловіки отримували плацебо. При термінах спостереження до 3 років було виявлено зниження частоти нововиявленого РПЗ в основній групі порівняно з контрольною (18,4% і 24,4% відповідно). Хоча різниця на перший погляд здається невеликою, фактична відмінність може бути більшою у зв'язку з тим, що ймовірність виявлення РПЗ при біопсії передміхурової залози і ректальному дослідженні корелює з обсягом простати, достовірно меншим у хворих, які отримували терапію финастеридом. Крім того, було виявлено збільшення числа низькодиференційованих пухлин у хворих основної групи: пухлини із сумою Глісона від 7 до 10 зустрічалися у 6,4% хворих, які отримували препарат, та у 5,1% пацієнтів із групи плацебо. Цей факт не знаходить точного пояснення на сьогоднішній день, хоч і не суперечить гіпотезі про те, що чим нижчий ступінь диференціювання пухлини, тим менший вплив на її зростання мають системні рівні андрогенів. Незважаючи на підвищену експресію пухлинними клітинами всіх трьох ізоформ 5-альфа-редуктази, фінастерид необоротно блокував лише одну з них, що могло відкривати обхідні шляхи внутрішньопухлинного синтезу ДГТ та знижувати ефективність терапії. У дослідженні REDUCE (The Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) вивчалися ефекти дутастериду, що блокує всі ізоформи 5-альфа-редуктази, на розвиток РПЗ у пацієнтів групи підвищеного ризику. У протокол були включені хворі з рівнем ПСА від 2,5 до 10 нг/мл та негативними результатами біопсії, проведеної не раніше ніж за 6 місяців до дослідження. У рандомізованих групах хворих порівнювалася ефективність терапії дутастеридом 0,5 мг щодня із плацебо.

Результати оцінювалися через 2 та 4 роки спостереження. Після перших двох років частота виявлення пухлин із сумою Глісона від 5 до 7 була достовірно нижчою в групі дутастериду (12,9% проти 16,7%), у той час як низькодиференційовані пухлини з сумою від 8 до 10 зустрічалися в обох групах із однаковою частотою. Однак при обстеженні хворих у третій та четвертий роки було відзначено значне збільшення кількості низькодиференційованих форм РПЗ в основній групі (12 випадків на 1 випадок групи контролю). Залишається незрозумілим, чи така разюча відмінність результатом терапії або пов'язана з тим, що набагато більша кількість пацієнтів групи плацебо була виключена з дослідження на другому році у зв'язку з верифікацією діагнозу, і це могло призвести до гіперкомпенсації вихідних даних. За весь термін спостереження було показано зменшення частоти помірно диференційованих пухлин (із сумою Глісон від 5 до 7) у групі дутастериду до 19,9% порівняно з 25,1% у групі плацебо.

В обидва дослідження були включені хворі, які перебували у групі ризику розвитку РПЗ, тобто досліджувалась насамперед роль інгібіторів 5-альфа-редуктази як хіміопрофілактики даного захворювання. В середньому в обох дослідженнях показано зниження інцидентності РПЗ на 25% загалом, що супроводжується значним підвищенням частоти низькодиференційованих пухлин. Управління контролю якості харчових продуктів та медикаментозних засобів (FDA) США при аналізі результатів дослідження REDUCE зробило вилучення біопсійних препаратів та їх перегляд патоморфологами виходячи з критеріїв модифікованої шкали Глісона. У результаті перегляду було виявлено відсутність зміни частоти народження РПЗ із сумою Глісона від 7 до 10, що узгоджувалося з опублікованими даними дослідження. Проте абсолютне підвищення частоти пухлин із сумою від 8 до 10 склало 0,5% (ставлення ризиків 2,06 при довірчому інтервалі 95%) при лікуванні дутастеридом та 0,7% при довготривалому прийомі фінастериду. Було висловлено припущення, що зміна частоти виявлення високодиференційованих пухлин при лікуванні фінастеридом могла бути пов'язана не тільки зі зменшенням обсягу простати, але й зі зниженням сироваткового рівня ПСА, що, як відомо, призводить до підвищення діагностичної чутливості цього онкомаркера. Збільшення народження низькодиференційованих пухлин (сума Глісона від 8 до 10) було констатовано не тільки при рутинних біопсіях, обґрунтованих підвищенням ПСА, але і при «планових» біопсіях у клінічно та лабораторно безсимптомних пацієнтів. Близько 56% всіх випадків РПЗ у дослідженні PCPT та 90% випадків у дослідженні REDUCE було діагностовано саме при проведенні цих «планових» біопсій.

Гіпотеза про збільшення щільності біопсійних стовпчиків при маніпуляції у хворих з меншим обсягом залози в основних групах теоретично пояснює підвищення ймовірності виявлення пухлин у хворих, які отримували хіміопрофілактику. Використання різних методів регресійного аналізу з екстраполяцією показало, що при однакових обсягах простати відносний ризик низькодиференційованого РПЗ у групі фінастериду становив значення від рівного до меншого на 27% порівняно з контролем. Проте перегляд даних FDA не підтвердив, що отримана різниця у зустрічності низькодиференційованих пухлин може бути кількісно зіставлена ​​зі збільшенням щільності взятих зразків тканини простати. Хоча багато питань щодо факторів, які могли спотворити інцидентність РПЗ у групах, залишаються відкритими, у ході всіх проведених пізніше експлоративних аналізів не вдалося довести, що підвищення частоти низькодиференційованих пухлин в обох групах може стати статистично недостовірним. Результати досліджень показують, що зниження ризику РПЗ при застосуванні інгібіторів 5-альфа-редуктази обмежене лише пухлинами із сумою Глісону до 6 балів. Проспективно зібрані дані дослідження REDUCE демонструють, що 80% цих пухлин відповідали критеріям Епштейна як пухлини вкрай низького ризику, тому клінічна значущість зниження їхньої частоти є сумнівною. Аналіз результатів біопсій, вироблених за біохімічними (збільшення ПСА) або клінічними (дані ректального дослідження) показаннями, які домінують у сучасній клінічній практиці, констатував зниження відносного ризику РПЗ меншою мірою порівняно з протоколами, що застосовувалися у дослідженнях PCPT та REDUCE (14% проти 25%). Призначення препаратів призводить до виникнення одного нового випадку низькодиференційованого раку та запобігання 3-4 випадкам клінічно незначимих високодиференційованих пухлин. На сьогоднішній день існує перспектива отримання якісно нових даних щодо ролі інгібіторів 5-альфа-редуктази у профілактиці РПЗ. Порівняно недавно інгібітори 5-альфа-редуктази стали застосовуватися для лікування «неурологічного» захворювання – андрогенної алопеції. Основну частину пацієнтів складають молоді чоловіки (віком до 40 років). Призначення фінастериду при даній формі облисіння проводиться в дозі 1 мг (що в 5 разів менше стандартного дозування) при констатації підвищеного сироваткового рівня ДГТ або без нього. Визначення останнього стало можливим лише останні кілька років у зв'язку з появою сучасних тест-систем, здатних до диференціювання фракцій андрогенів. Відновлення природного життєвого циклу фолікулярного епітелію, припинення випадання та зростання нового волосся досягаються, ймовірно, за рахунок зниження продукції ДГТ у простаті та, можливо, волосяних фолікулах, що також призводить до зменшення сироваткових концентрацій гормону. У багатьох випадках підвищення рівня ДГТ є безсимптомним, діагностується лише в ході обстеження з приводу алопеції та залишається ідіопатичним, пояснюючись спадково зумовленою підвищеною експресією 5-альфа-редуктази. Примітно, що, незважаючи на значну ефективність у лікуванні алопеції у чоловіків, препарати цієї групи виявилися практично неефективними при андрогенному облисіння у жінок, що може свідчити про значення різних фракцій андрогенів у патогенезі захворювання у пацієнтів різних статей. Аналіз даних про ефективність та безпеку цього методу терапії дозволив FDA дозволити застосування фінастериду у дозі 1 мг (торгова назва Пропеція) для лікування андрогенного облисіння у чоловіків. У той же час відсутні дослідження щодо зв'язку довготривалого підвищення рівня ДГТ з ризиком розвитку РПЗ, і це представляється вкрай важливим питанням, вирішення якого може стати можливим після запровадження визначення рівня ДГТ у рутинну практику та скринінгові програми з РПЗ. Проспективне урологічне обстеження пацієнтів, які отримують терапію фінастеридом з приводу облисіння, могло б дати нові дані про вплив прийому даного препарату на ризик розвитку РПЗ, особливо якщо групою контролю були б пацієнти з підвищенням сироваткового рівня ДГТ, які не отримують лікування. Гіпотетичні когорти хворих у цьому випадку значно відрізнялися б від пацієнтів у протоколах PCPT та REDUCE як за віком, так і наявністю факторів ризику розвитку РПЗ.

Незважаючи на неоднозначні результати досліджень з використання інгібіторів 5-альфа-редуктази як хіміопрофілактики РПЗ, продовжуються роботи з вивчення їх можливостей як терапевтичні агенти при даному захворюванні. У протоколі REDEEM (Reduction with Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management) розглядався вплив дутастерида на тимчасові характеристики прогресії гістологічно верифікованого РПЗ пацієнтів групи низького ризику. До дослідження було включено 302 чоловіки з позитивними результатами біопсії, які під контролем за програмою активного спостереження. Критерії пухлини низького ризику були визначені як стадія T1c-T2a, сума Глісон не більше 6 і рівень ПСА не більше 10 нг/мл. Пацієнти були рандомізовані на дві групи, в основному проводилося лікування дутастеридом у дозі 0,5 мг щодня, хворі на контрольну групу отримували плацебо. Через 18 та 36 місяців проводилися планові біопсії передміхурової залози, а також клінічне обстеження, що включало визначення ПСА, трансректальне ультразвукове дослідження та пальцеве ректальне дослідження. Первинною кінцевою точкою дослідження був час до початку прогресування, тобто появи клінічних, лабораторних та радіологічних симптомів агресивної пухлини, що вимагало припинення спостереження та переходу до якогось терапевтичного режиму, після чого хворі виключалися з протоколу. 23% пацієнтів основної групи та 35% пацієнтів групи плацебо мали ознаки прогресії після першого періоду спостереження (18 місяців). Отже, відносне зниження ризику прогресії раку і натомість терапії становило 38,9%. Однак через три роки частка хворих з ознаками прогресування в групах дутастериду та плацебо стала практично однаковою (24% та 21% відповідно), що змусило багатьох фахівців інтерпретувати результати дослідження як негативні. За даними вихідних (до включення до дослідження) та кінцевих (через 3 роки) біопсій не було виявлено збільшення частки низькодиференційованих пухлин у групі дутастериду порівняно з плацебо – в обох групах приблизно у 15% констатовано прогресію суми Глісона від< 6 до 7–8 баллов; ни у одного больного в конце исследования не было опухоли с суммой Глисона 9 или 10. Авторы исследования тем не менее признают, что количество больных в протоколе не позволяет достоверно судить о влиянии терапии на вероятность развития низкодифференцированных форм РПЖ. Кроме того, выявляемые при исходной биопсии низкодифференцированные опухоли делали невозможным включение больных в программу активного наблюдения и протокол. Примечательно, что у 23% (n = 31) больных контрольной группы и 36% (n = 50) пациентов группы дутастерида по данным конечной биопсии не было обнаружено злокачественной опухоли. Эти данные, с одной стороны, позволяют предположить, что терапия дутастеридом уменьшает количество опухолевых клеток в предстательной железе, с другой стороны, ставят под сомнение гипотезу о том, что уменьшение объема простаты на фоне приема препаратов увеличивает плотность биопсийного материала и способствует повышению частоты выявления РПЖ. В настоящее время проводятся исследования эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве средств вспомогательной терапии при метастатическом и кастрационно-резистентном РПЖ в контексте влияния на кли- нические симптомы заболевания, онкоспецифическую и общую выживаемость. Данная группа препаратов продолжает исследоваться в комбинациях второй линии гормональной терапии РПЖ, то есть, фактически, речь идет о попытках преодоления кастрационной резистентности. В протоколе исследования TARP (Therapy Assessed by Rising PSA) в настоящее время сравнивается эффективность лечения дутастеридом в сочетании с бикалутамидом и монотерапии бикалутамидом у больных с кастрационно-резистентным РПЖ; критериями включения в исследование являются три последовательных повышения ПСА на фоне терапии агонистами ГнРГ, уровень сывороточного тестостерона менее 50 нг/дл, ПСА менее 20 нг/мл и отсутствие метастазов по данным инструментальных исследований.

Первинною кінцевою точкою дослідження є час до появи біохімічних чи радіологічних ознак прогресування пухлини. У дослідженні II фази вивчалася ефективність додавання дутастериду в дозі 0,5 мг щоденно та гідрокортизону (40 мг/добу) до терапії кетоконазолом при розвитку кастраційної резистентності РПЗ. Згідно з дизайном дослідження, у 56 хворих на фоні продовження кастраційної терапії проводилося лікування комбінацією трьох агентів, зазначених вище. Зниження ПСА на понад 50% було зареєстровано у 56% пацієнтів, медіана тривалості відповіді склала 20 місяців, медіана часу до прогресії – 14,5 місяця. Токсичність ІІІ ступеня була констатована у 32% хворих, токсичність ІV ступеня - тільки в одному спостереженні. Сироватковий рівень ДГЕА знизився на 89%, андростендіону – на 56%, тестостерону – на 66%. Рівень ДГТ у сироватці перестав визначатися після лікування, тоді як до включення до дослідження у хворих визначалися мінімальні концентрації гормону, незважаючи на кастраційний рівень тестостерону. Проте зниження концентрації гормонів достовірно не розрізнялося у хворих з ознаками відповіді на терапію (зниження ПСА) і без, і не було зареєстровано збільшення рівня гормонів від досягнутого надиру (найменшого рівня) при розвитку біохімічного рецидиву. При ретроспективному аналізі було показано, що частка хворих, що відповіли на комбіновану терапію, у протоколі не відрізнялася від такої за монотерапії кетоконазолом за даними попередніх досліджень.

У той самий час показано значне збільшення медіани часу до прогресії. Автори дослідження дійшли висновку, що для визначення доцільності призначення інгібіторів 5-альфа-редуктази хворим, які перестали відповідати на стандартну гормональну терапію, ефективності інгібування внутрішньопухлинного андрогенезу та довготривалих наслідків цих змін потрібні подальші дослідження. Таким чином, незважаючи на отримані клінічні докази ефективності інгібіторів 5-альфа-редуктази для зниження захворюваності на РПЗ, збільшення частки пацієнтів з низькодиференційованими пухлинами не дозволяє на сьогоднішній день рекомендувати інгібітори 5-альфа-редуктази для профілактики та лікування РПЗ. У грудні 2010 р. FDA опублікувало заключний аналіз проведених клінічних досліджень, згідно з яким дутастерид і финастерид не мають сприятливого профілю «користь/ризик» для хіміопрофілактики РПЗ. Подальші дослідження можуть пролити світло на механізм збільшення частки низькодиференційованого РПЗ при терапії інгібіторами 5-альфа-редуктази та, можливо, шляхи корекції цього побічного ефекту. Результати протоколів, в яких вивчається використання інгібіторів 5-альфа-редуктази в консервативному лікуванні РПЗ, також можуть дати онкоурологам нові клінічно важливі дані про можливості та перспективи застосування цієї групи препаратів при захворюванні, гормонально опосередковані механізми якого досі залишаються «чорною скринькою». Хочеться сподіватися, що відомості про патогенез захворювання, інноваційні скринінгові програми, нові ефективні методи лікування та діагностики дозволять значно знизити смертність, обумовлену РПЗ, таким чином вирішивши цю важливу медико-соціальну проблему.

Література:

Давидов М.І., Аксель Є.М. Статистика злоякісних новоутворень у Росії та країнах СНД у 2007 р. // Вести РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН. 2009. Т. 20. No 3. Дод. 1. С. 57.

Jemal A., Bray F., Center M.M. та ін. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. 2011. Vol. 61. No 2. P. 69-90.EAU Guidelines on Prostate Cancer / ed. by A. Heidenreich. EAU, 2010.

Labrie F. Adrenal androgens and intracrinology // Semin. Reprod. Med. 2004. Vol. 22. No 4. P. 299-309.

Zhou Z.X., Lane MV, Kemppainen J.A. та ін. Specificity of ligand-de- pendiente androgen receptor stabilization: receptor domain interactions influence ligand dissociation and receptor stability // Mol. Endocrinol. 1995. Vol. 9. No 2. P. 208-218.

Imperato-McGinley J., Sanchez RS, Spencer J.R. та ін. Comparison of the effects of the 5 alpha-reductase inhibitor finasteride and the antian- drogen flutamide on prostate and genital differentiation: dose-response studies // Endocrinology. 1992. Vol. 131. No 3. P. 1149-1156.

Pelletier G., Luu-The V., Huang X. F. та ін. Localization by in situ hybrid- ization of steroid 5 alpha-reductase isozyme gene expression in the human prostate and preputial skin // J. Urol. 1998. Vol. 160. No 2. P. 577-582.

Rittmaster R.S. 5 alpha-reductase inhibitors // J. Androl. 1997. Vol. 18. No 6. Р. 582-587.

Li X., Chen C., Singh S.M. та ін. The enzyme and inhibitors of 4-ene-3-oxosteroid 5 alpha-oxidoreductase // Steroids. 1995. Vol. 60. No 6. P. 430-441.

Uemura M., Tamura K., Chung S. та ін. Novel 5 alpha-steroid reduc- tase (SRD5A3, type-3) is overexpressed в hormone-refractory prostate cancer // Cancer Sci. 2008. Vol. 99. No 1. P. 81-86.

Debes J.D., Tindall D.J. Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. No 15. P. 1488-1490.

Taplin M.E. Drug insight: role of androgen receptor в the delo- lopment and progression of prostate cancer // Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007. Vol. 4. No 4. P. 236-244.

Pienta K.J., Bradley D. Mechanisms underlying the development of an-drogen-independent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. No 6. P. 1665-1671.

Mizokami A., Koh E., Fujita H. та ін. Adrenal androgen androstene- diol is present in prostate cancer tissue after androgen deprivation therapy and activates mutated androgen receptor // Cancer Res. 2004. Vol. 64. No 2. P. 765-771.

Nishiyama T., Hashimoto Y., Takahashi K. Вплив андрогенів припинення терапіі на дихлорметостерон рівнів в простих tissue patients with prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. No 21. P. 7121-7126.

Nakamura Y., Suzuki T., Nakabayashi M. та ін. In situ androgen produc- ing enzymes in human prostate cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2005. Vol. 12. No 1. P. 101-107.

Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. та ін. Differences in steroid 5 alpha-reductase iso-enzymes expression між normal and patho- logical human prostate tissue // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol. 68. No 5–6. P. 189-195.

Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5 alpha-reductase 2 defi- ciency // Endocr. Rev. 1993. Vol. 14. No 5. P. 577-593.

Schmidt LJ, Murillo H., Tindall DJ. Gene expression in prostate cancer cells treated with the dual 5 alpha-reductase inhibitor dutasteride // J. Androl. 2004. Vol. 25. No 6. P. 944-953.

Andriol G.L., Humphrey P., Ray P. et al. Effect of the dual 5 alpha-reduc- tase inhibitor dutasteride на маркери з tumor regression in prostate cancer // J. Urol. 2004. Vol. 172. No 3. P. 915-919.

Thompson I.M., Goodman PJ, Tangen C.M. та ін. Вплив фінастеріду на розвиток статевої пісні // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. No 3. P. 215-224.

Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. та ін. Effect of dutasteride на ризику простати cancer // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. No 13. P. 1192-1202.

FDA Briefing Document. 2010. 1 December NDA 20180/S034 // www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM234934.pdf

Rossi A., Cantisani C., Scarno`M. та ін. Finasteride, 1 mg daily administration on male androgenetic alopecia in different age groups: 10- year follow-up // Dermatol. Ther. 2011. Vol. 24. No 4. P. 455-461.

Fleshner N., Gomella L.G., Cookson M.S. та ін. Delay in the progress of low-risk prostate cancer: rationale and design of the Reduction by Dutasteride of Clinical Progression Events in Expectant Management (REDEEM) trial // Contemp. Clin. Trials. 2007. Vol. 28. No 6. P. 763-769.

Sartor O., Gomella LG, Gagnier P. et al. Dutasteride і bicalutamide у пацієнтів з hormone-refractory prostate cancer: Therapy Assessed by Rising PSA (TARP) Study rationale and design // Can. J. Urol. 2009. Vol. 16. No 5. P. 4806-4812.

Taplin M.E., Regan M.M., Ko Y.J. та ін. Phase II вивчення androgen syn- thesis inhibition з ketoconazole, hydrocortisone, і dutasteride в asymptomatic castration-resistant prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. No 22. P. 7099-7105.

Фермент людини, що бере участь в утворенні стероїдів з холестерину – 5-альфа-редуктазу. Головною функцією ферменту є перетворення чоловічого статевого гормону тестостерону в , що є найсильнішим андрогеном; участь в утворенні аллопрегнанолону (метаболіт прогестерону) та тетрагідродеоксикортикостерону.

Так як 5-альфа-редуктаза - це фермент, який знаходиться в ядрі стромальних клітин простати чоловіка, він є каталізатором при трансформації тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ). Саме дигідротестостерон через зв'язок з ядерним андрогенним рецептором, який розташовується в стромальних клітинах простати, викликає ріст і розподіл клітин.

Організм людини містить два типи 5-альфа-редуктаз:

• Що міститься у волосяних цибулинах, а також у дермі – шкірний. Цей тип регулює розвиток акне і є причиною втрати волосків.
• Генітальний, який збирається у передміхуровій залозі чоловіка та виступає регулювальником статевих функцій.

Сучасні засоби для самооборони - це значний перелік предметів, різних за принципами дії. Найбільшою популярністю користуються ті, на які не потрібна ліцензія або дозвіл на покупку та використання. В інтернет магазині Tesakov.com, Ви можете придбати засоби самозахисту без ліцензії.

У медицині інгібітори дуже часто застосовуються для боротьби з . Саме завдяки блокаторам відбувається створення своєрідного бар'єру, який стримує дигідротестостерон та дозволяє волоссю рости. Це пов'язано зі зменшенням чутливості андрогенного рецептора у волосяного фолікула до ДГТ.

Проте найпоширенішою областю застосування вважається. Завдяки здатності знижувати інгібітори уповільнюють її зростання, а при своєчасному лікуванні можуть зменшити її у розмірі, що призводить до значного набуття симптомів.

Ефективність препарату відзначена не завжди (тільки при збільшенні простати у розмірі), а при відміні відбувається повернення всіх симптомів. При застосуванні інгібіторів спостерігається зниження індексу ААУ (запитання симптомів Американської Асоціації урології) на три пункти. Крім цього, вони сприяють зниженню розвитку ускладнень, наприклад, рецесії сечі, а також зменшує необхідність проведення хірургічної операції.

Позитивний результат у пацієнтів спостерігається через 6-12 місяців прийому інгібуючого препарату.

Дуже важливо знати, що застосування інгібіторів знижує концентрацію ПСА, що має визначальну роль у виявленні раку передміхурової залози ще на ранніх стадіях захворювання. Саме тому важливо розуміти, що проводити тест на ПСА найкраще перед початком прийому препаратів; якщо через шість місяців лікування блокаторами не відбудеться зниження ПСА хоча б на 50% - необхідно відновити; концентрація ПСА більш ніж 2нг/мл може бути ознакою розвитку онкології.

Препарати

На даний момент існують два інгібітори 5-альфа-редуктази. дутастерид та фінастерид.

Дутастерідє селективним інгібітором, який застосовується при лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Не рекомендується застосування разом з інгібіторами CYP3A4, адже вони сприяють підвищенню блокатора крові людини.

З особливою обережністю необхідно ставитися жінкам та дітям до пошкоджених капсул, тому що препарат здатний абсорбувати через дерму.

Фінастерид- лікарський препарат, який сприяє зниженню 5-альфа-дигідротестостерону не тільки в крові, а й у тканинах передміхурової залози через 24 години після прийому. Сприяє пригніченню стимуляції тестостерону, що може спричинити розвиток пухлини.

Експериментально застосовується для лікування раку простати і згідно зі статистичними даними на 25% ефективніший, ніж плацебо.

Препарати, що використовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози:

дутастерид, що містять активну речовину:

• Аводарт.

Особливості терапії інгібіторами 5-альфа-редуктази при аденомі простати

За допомогою блокаторів є можливість зменшити розмір досить великої аденоми на 20%. При тривалому прийомі препаратів може наступити виражена ремісія, а також повністю відновити процес сечовипускання.

Але, незважаючи на те, що препарати вважаються досить ефективними, найкраще використовувати комплексне лікування, яке сприяє не тільки розвитку стійкої ремісії, але й поверне чоловікові здоров'я та впевненість. Застосування препарату суворо заборонено чоловікам, які збираються завести дитину, адже вона може спровокувати розвиток вад плода.

Побічні ефекти

Найчастіше інгібітори 5-альфа-редуктази добре засвоюються організмом і рідко викликають побічні ефекти. Основний удар виникає в перший рік прийому, коли організм ще не знайомий із препаратом.

Найчастішою побічною дією вважається порушення потенції, а також зменшення лібідо та настання депресії.

Також може розвинутись гіперчутливість та ангіоневротичний набряк, що вважається ознакою відповіді імунної системи організму. Може виникнути сильне серцебиття, також підвищиться рівень активності печінкових трансаміназ. Шкірні покриви можуть покритися невеликим висипом, кропивницею або свербінням шкіри.

Найбільш часто страждає статева система, адже як побічні ефекти виступають: , поява хворобливих відчуттів у грудних залозах, біль у яєчках, настання чоловічої безплідності або зниження якості сперми.

Додати коментар

Багатьом чоловікам, які зіткнулися з проблемою облисіння, іншими патологіями, пов'язаними з гормональним фоном, буде цікаво, що таке 5 альфа редуктазу, і в яких препаратах міститься ця речовина. Різні порушення співвідношення гормонів та небажані наслідки через це на даний момент не є рідкістю. Все більша кількість людей страждає на ту чи іншу патологію, яку усунути не так легко.

Антиандрогенні препарати

Всі антиандрогенні препарати поділяються на кілька видів, але всі вони мають одну спрямовану дію - це перешкода взаємодії активного тестостерону з клітинами, з яких складаються волосяні фолікули.

Що таке 5-альфа-редуктаза? Це особливий фермент у людському тілі, який сприяє перетворенню чоловічого статевого гормону тестостерону на його активнішу форму - дигідротестотерон.

В організмі є 2 типи 5-альфа-редуктаз:

1. Шкіряний. Міститься у волосяних цибулинах та шкірі. Відповідає за появу такого неприємного явища, як акне та випадання волосків.
2. генітальний. Концентрується у передміхуровій залозі. Відповідає за статеві функції чоловіка.

Препарати – інгібітори 5-альфа-редуктази, є відмінним засобом проти облисіння та застосовуються у лікуванні надмірної андрогенної активності.

До них відносяться:

1. Фінастерід. Використовується вже з 1989 року. Препарат впливає на 5-альфа-редуктазу, яка сконцентрована у шкірному покриві та волосяних фолікулах. Інгібітори цієї групи знижують кількість активного тестостерону. Курс лікування таким лікарським засобом зазвичай не менше 2 років. Вже за півроку можна побачити позитивну динаміку. Препарат призначають чоловікам, які страждають на андрогенне облисіння. У поодиноких випадках можуть виникати небажані побічні дії під час прийому ліків (зниження сексуального потягу, зменшення сперми, що виділяється, імпотенція). Для терапії облисіння у жінок цей препарат не використовують.
2. Плоди карликової пальми. У них є безліч жирних кислот та фітостеролів. Використовується такий засіб для лікування гіперпластичних процесів у передміхуровій залозі. Застосовується при облисіння як чоловіками, і жінками.
3. Кропива дводомна. Така лікарська рослина використовували давно для зміцнення волосся. Воно є інгібітором 5-альфа-редуктази.
4. Ізофлавони - це естрогени, що містяться в деяких рослинах і мають антиандрогенну дію.
5. Циметидин. Є блокатором Н2-гістамінового рецептора. Препарат застосовується для лікування виразкових уражень шлунка. Циметидин має негативний вплив на статевий потяг і потенцію, володіючи антиандрогенною спрямованістю. Він здатний підвищувати активність естрогену, тим самим знижуючи тестостерон. Застосовують його для усунення акне та облисіння у жінок.
6. Спіронолактон. Має сечогінний і знижувальний тиск засобом. Також досить сильно знижує кількість активного тестостерону. Застосовується для усунення облисіння. Але на чоловіків впливає не дуже добре. Можливе значне зниження статевого потягу та збільшення молочних залоз.

Як видно з усього вищесказаного, інгібітори 5-альфа-редуктази є специфічними препаратами, завдяки своїй гормональній активності здатні викликати ряд побічних ефектів.

Необхідність консультації спеціаліста

При виникненні акне та облисіння, спричинених надмірною активністю андрогенів, необхідно застосовувати відповідні ліки, такі як блокатори 5-альфа-редуктази. Самостійне призначення таких засобів не є можливим. Лише лікар може призначити відповідне лікування.

Урологія», 2011, № 4, с. 10-17

Є.І. Велієв, В.Є. Охріц
РМАПО, кафедра урології та оперативної андрології

Симптоми нижніх сечових шляхів (СНМП) широко поширені у чоловіків похилого віку. В останні роки стає очевидним, що у виникненні СНМП відіграють роль різні патофізіологічні механізми, але домінантною причиною, як і раніше, залишається доброякісна гіперплазія простати (ДГПЗ). Відомо, що ДГПЗ негативно впливає на якість життя більшості чоловіків похилого віку, у деяких пацієнтів ДГПЗ приймає ускладнений перебіг. Дані популяційних досліджень свідчать, що ДШЖ є прогресуючим захворюванням. Прогресування виявляється у погіршенні симптомів, гострої затримки сечі (ОЗМ), що призводить до необхідності хірургічного втручання. У повсякденній практиці лікування ДШШ зазвичай починають із медикаментозної терапії; у разі її неефективності використовують різні варіанти хірургічного лікування. Препаратами першого вибору при ДГПЗ є альфа-адреноблокатори та інгібітори 5-альфа-редуктази. У даній статті представлені дані про механізм дії, метаболічні ефекти, аспекти застосування інгібіторів 5-альфа-редуктази.

Механізм дії інгібіторів 5-альфа-редуктази

Зростання тканини передміхурової залози залежить від вироблення гормонів та факторів росту. Стероїдна 5-альфа-редуктаза - фермент, що локалізується в ядрах стромальних клітин простати, що каталізує необоротну трансформацію тестостерону на дигідротестостерон. Дигідротестостерон зв'язується з ядерним андрогенним рецептором у простатичних стромальних клітинах і призводить до секреції паракринних факторів росту, які дифундують із строми в епітелій простати, стимулюючи ріст та диференціювання клітин. У здоровій передміхуровій залозі підтримується гомеостаз проліферативних та апоптотичних процесів в епітеліальних та стромальних клітинах. До теперішнього часу виявлено 2 ізоензими 5-альфа-редуктази, що розрізняються по хромосомній локалізації генів, патерну експресії в тканинах та біохімічній активності. 5-альфа-редуктаза 1 типу має незначну активність у тканинах простати і представлена ​​в основному в шкірі та печінці, 5-альфа-редуктаза 2 типу локалізується найчастіше в передміхуровій залозі. Обидва ізоензими визначаються в нормальній простатичній тканині, проте при ДГПЗ відзначається їх гіперекспресія, що призводить до гіперплазії стромальних та епітеліальних клітин у транзиторній зоні та парауретральних залозах. При ДГПЗ, на відміну раку простати, відбувається переважно гиперэкспрессия 5-альфа-редуктази 2 типу. Надлишкова продукція дигідротестостерону може призвести до таких андрогензалежних станів, як доброякісна гіперплазія простати (ДГПЗ), рак простати, акне, алопеція та ін. Таким чином, для лікування цих станів є патогенетично виправданим призначення інгібіторів 5-альфа-редуктази. Блокуючи 5-альфа-редуктазу, вони знижують концентрацію дигідротестостерону, індукують апоптоз простатичних епітеліальних клітин, при тривалому застосуванні зменшують обсяг простати в середньому на 15-25% і збільшують пікову швидкість сечовипускання, таким чином усуваючи механічний компонент обструкції при ДГПЗ. В даний час на фармринку зареєстровані 2 інгібітори 5-альфа-редуктази -фінастерид та дутастерид. Незважаючи на те, що обидва препарати мають подібний механізм дії, існують деякі фармакологічні та клінічні особливості (табл. 1). Фінастерид був синтезований в 1984 р., дозволений до застосування в США для лікування ДГПЗ з 1992 р. Фінастерид є конкурентним інгібітором 5-альфаредуктази, який має набагато більшу афінність до 5-альфа-редуктази 2 типу і утворює стабільний комплекс з ферментом. У добовій дозі 5 мг/день фінастерид зменшує рівень дигідротестостерону в простаті на 70-90%. Препарат не має андрогенних та антиандрогенних ефектів і не впливає на взаємодію тестостерону та дигідротестостерону з андрогенним рецептором. Порівняльні дослідження, що оцінювали інтрапростатичну концентрацію дигідротестостерону при застосуванні фінастериду та дутастериду, не проводилися. За приблизними даними, інтрапростатична концентрація дигідротестостерону при застосуванні дутастериду зменшується на 94-95%, а при застосуванні фінастериду – на 85-91%.

Таблиця 1. Фармакокінетичні та фармакодинамічні відмінності дутастериду та фінастериду

Параметр	Дутастерід	Фінастерид
Мета дії препарату	1 та 2 тип 5-альфа-редуктази	2 тип 5-альфа-редуктази
Метаболізм	Печінка	Печінка
Рекомендована добова доза	1 х 0,5 мг	1 х 5 мг
Біодоступність	60%	80%
Час максимальної сироваткової концентрації (Тmax)	1-3 год	2год
Час напіввиведення (Т 1/2)	5 тижнів	6-8 год
Сироваткове зменшення концентрації дигідротестостерону	94,7%	70,8%

Морфологічні та метаболічні ефекти інгібіторів 5-альфа-редуктази

Дигідротестостерон, основний фактор екзокринної секреції простатичних епітеліальних клітин, є ключовою речовиною для утворення інтрапростатичного та сироваткового ПСА. Протягом 6-12 місяців прийому інгібіторів 5-альфа-редуктази рівень сироваткового ПСА знижується на 50%. Це необхідно враховувати при прийнятті рішення щодо необхідності проведення біопсії простати. Вважається, що критерієм для проведення біопсії простати прийому інгібіторів 5-альфа-редуктази є підвищення сироваткового рівня ПСА більше 0,3 нг/мл від рівня надиру. У великій кількості експериментальних та клінічних досліджень показано, що інгібітори 5-альфа-редуктази зменшують обсяг простати та індукують атрофію та апоптоз клітин епітелію при ДГПЗ. З'являється все більше даних про те, що подібні ефекти спостерігаються при раку простати. Фінастерид дозозалежно зменшував проліферацію ракових клітин у клітинних лініях LNCaP. Ці дані індукували велику кількість досліджень із застосування інгібіторів 5-альфа-редуктази при РП. Важливо, що фінастерид знижує експресію судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), інгібуючи ангіогенез і значно зменшуючи мікросудинну щільність у простатичній субуретральній тканині, що пояснює ефективність фінастериду при ДГПЗ, ускладненій гематурією, та меншою крововтратою.

В останні роки обговорювалося питання щодо впливу фінастериду на сперматогенез та безпеку застосування препарату чоловіками, чиї сексуальні партнерки вагітні. Як згадувалося вище, финастерид дозволено до застосування при ДГПЗ з 1992 р., і з 1997 р. финастерид досить широко застосовується на лікування алопеції в дозі 1 мг на добу. Це призвело до того, що все більше чоловіків репродуктивного віку застосовують финастерид. У ряді робіт показано, що при призначенні 1 мг фінастериду концентрація сперматозоїдів, їх рухливість та морфологічні характеристики не змінюються. Подібні дані отримані щодо дози 5 мг. У США досить широко обговорювалася можливість накопичення інгібіторів 5-альфа-редуктази в спермі та можливий тератогенний вплив на плід вагітної партнерки. Концентрація фінастериду в спермі при щоденному прийомі дози 5 мг варіювала від невизначеної до 21 нг/мл. Таким чином, в 5 мл еякуляту міститься доза фінастериду в 50-100 разів менша, ніж приймається внутрішньо, і навряд чи надає будь-який вплив на плід. Проте чоловікам, чиї партнерки вагітні, рекомендується приймати фінастерид з обережністю. Незважаючи на те, що інгібітори 5-альфа-редуктази не мають антиандрогенної дії, висловлювалося побоювання про можливі негативні кардіальні та кістково-резорбтивні ефекти лікування. У плацебоконтрольованих дослідженнях показано, що терапія інгібіторами 5-альфа-редуктази не впливає на кісткову щільність, маркери кісткової резорбції, не змінює ліпідний та вуглеводний профілі та концентрацію гемоглобіну. Інгібітори 5-альфа-редуктази в цілому добре переносяться і викликають незначну кількість побічних ефектів. Більшість побічних реакцій спостерігається перший рік терапії, і найчастіше це не призводить до відмови від лікування. Частота розвитку побічних ефектів на фоні прийому дутастериду та фінастериду не відрізняється. У 12-місячному дослідженні побічних ефектів дутастериду (813 пацієнтів) та фінастериду (817 пацієнтів) еректильна дисфункція реєструвалася у 7% та 8% хворих відповідно, зменшення лібідо – у 5% та 6% відповідно, еякуляторні розлади – у 1% у кожній групі та гінекомастія - також у 1% у кожній групі.

Ефективність монотерапії інгібіторами 5-альфа-редуктази в лікуванні та запобіганні прогресії ДГПЗ

Фінастерид є найбільш вивченим інгібітором 5-альфаредуктази. Boyle з співавт. виконав метааналіз шести рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Найбільш значущий кореляційний зв'язок був виявлений між початковим обсягом простати та клінічним поліпшенням. При початковому обсязі простати менше 20 см 3 відзначалося незначне поліпшення: сума балів за шкалою IPSS зменшувалась на 1,8 бала, швидкість сечовипускання збільшувалася на 0,9 мл/с. Якщо початковий обсяг простати був більше 60 см 3 сума балів зменшувалася на 2,8 бала, а швидкість сечовипускання збільшувалася на 1,8 мл/с. Різниця між групами плацебо та фінастериду була очевидна при обсязі простати понад 40 см 3 . Після результатами цього метааналізу були опубліковані дані 4-річного використання финастерида у дослідженні PLESS . При прийомі фінастериду обсяг простати скорочувався на 18% порівняно зі збільшенням на 14% у групі плацебо, зменшувалися симптоми при анкетуванні IPSS (3,3 бала проти 1,3 бала при використанні плацебо), збільшувалася швидкість сечовипускання (3,3 мл/с проти 1,3 мл/с).

Надалі стали доступні результати монотерапії финастеридом у дослідженні MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) - медіана зменшення обсягу простати групи финастерида становила 19% (проти збільшення на 24% групи плацебо). Також відзначалося значне покращення швидкості сечовипускання та зменшення кількості балів за шкалою IPSS. У 12-місячному порівняльному дослідженні ефективності фінастериду та дутастериду EPICS (Enlarged Prostate International Comparator Study) 1630 пацієнтів із симптомами ДГПЗ старше 50 років були рандомізовані до груп фінастериду (817 пацієнтів) та дутастериду (813 пацієнтів). Після року терапії у середньому обсяг простати зменшився на 27,4% в обох групах. Не було відзначено статистично достовірної відмінності у покращенні за шкалою IPSS та збільшенням Qmax між групами. Дослідження MTOPS стало першим подвійним сліпим рандомізованим плацебоконтрольованим дослідженням, що вивчило вплив медикаментозної терапії на прогресування ДГПЗ. Клінічна прогресія захворювання визначалася збільшення сумарної кількості балів за шкалою IPSS > 4, розвиток ОЗМ, гострої ниркової недостатності, що з ДГПЖ, рецидивуючих інфекцій сечових шляхів, нетримання сечі. У групі плацебо (737 чоловіків) протягом 5 років спостереження клінічна прогресія захворювання реєструвалася у 17% пацієнтів. Найчастішим проявом прогресії стало суб'єктивне погіршення СНМП (збільшення IPSS > 4) - 79,5%, ОЗМ виникла у 2% пацієнтів із групи плацебо, оперативне втручання щодо ДГПЗ знадобилося 5% хворих. За 5 років спостереження у групі, яка не отримувала лікування, обсяг передміхурової залози збільшився на 24%, а рівень ПСА – на 14%. У дослідженні PLESS у групі пацієнтів, які приймали финастерид, ризик ОЗМ зменшився на 57%, а ризик хірургічного втручання – на 55%. Дутастерид продемонстрував схожу ефективність зниження ризиків ОЗМ і необхідності хірургічного втручання. Ризик ОЗМ прийому дутастерида зменшився на 57%, а хірургічного втручання - на 48% проти плацебо .

Ефективність комбінованої терапії інгібіторами 5-альфа-редуктази в лікуванні та запобіганні прогресії ДГПЗ

Призначення комбінованої терапії інгібітором 5-альфа-редуктази та альфа-адреноблокатором, що відрізняються за механізмом дії та доповнюють один одного, є патогенетично обґрунтованим. Проте в перших рандомізованих дослідженнях при 12-місячному спостереженні не було продемонстровано переваги комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією альфа-адреноблокатором. У дослідженнях PREDICT (доксазозин та фінастерид) та Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study (теразозин та фінастерид) комбінована терапія перевершувала монотерапію інгібітором 5-альфа-редуктази, але не показала переваг у порівнянні з монотерапією. Це можна пояснити недовгостроковістю терапії у цьому дослідженні. Результати дослідження MTOPS, що вже згадувалося, включало 3047 пацієнтів, підтвердили перевагу тривалої (більше 4 років) комбінованої терапії. Незважаючи на те, що основною метою дослідження було вивчення прогресування ДГПЗ на фоні лікування, виявилося, що довгострокова комбінована терапія перевершує монотерапію і в зменшенні СНМП, і поліпшенні швидкості сечовипускання. За 4 роки лікування кількість балів за шкалою IPSS зменшилась у середньому на 4,9; 6,6; 5,6; 7,4 у групах плацебо, доксазозину, фінастериду та комбінованої терапії відповідно. Швидкість сечовипускання покращала на 2,8; 4,0; 3,2 та 5,1 мл/с відповідно.

Таким чином, всі види терапії продемонстрували перевагу над плацебо, терапія альфа-адреноблокатором – над лікуванням інгібітором 5-альфа-редуктази, найефективнішою виявилася комбінована терапія. Це важливе дослідження також дозволило відповісти на питання про прогрес ДГПЗ у різних групах лікування. Ризик прогресування (погіршення СНМП) у групі комбінованої терапії був меншим на 66% порівняно з 34% та 39% у групах монотерапії фінастеридом та доксазозином відповідно. В той же час при оцінці ризику розвитку ОЗМ та необхідності хірургічного втручання виявилося, що саме финастерид, а не доксазозин як моно- або комбінована терапія значно зменшував обидва ризики. Частота ОЗМ за час лікування склала 0,2 випадки на 100 пацієнтів у групі фінастериду, 0,1 випадки на 100 пацієнтів при комбінованій терапії, 0,4 випадки на 100 осіб у групі доксазозину та 0,6 випадки на 100 пацієнтів у групі плаце. Частота хірургічних втручань з приводу ДГПЗ за час лікування склала 0,5 випадки на 100 пацієнтів у групі фінастериду, 0,4 випадки на 100 пацієнтів при комбінованій терапії, 1,3 випадки на 100 осіб у групі доксазозину та 1,3 с. у групі плацебо. Дослідники зробили висновок, що пацієнти з СНМП та обсягом простати понад 30 см 3 мають перевагу при призначенні комбінованої терапії порівняно з будь-якою групою монотерапії.

У 4-річному дослідженні Comb AT вивчався вплив дутастериду, тамсулозину та комбінованої терапії на СНМП та прогресію ДГПЗ. Також було продемонстровано переваги комбінованої терапії порівняно з монотерапією. У таблиці 2 представлені зведені дані щодо ефективності різних комбінацій препаратів у терапії СНМП та прогресії ДГПЗ.

Таблиця 2. Дані багатоцентрових досліджень щодо ефективності медикаментозної терапії та запобігання прогресії ДГПЗ

Дослідження	Тривалість, міс.	Група	Кількість пацієнтів	Зміна IPSS	Зміна Q	Зміна ВП, %	Хірургічне лікування, %	ОЗМ, %	Рівень доказовості
Andersen із співавт.	24	Плацебо	2109	-	-	-			1b
		Фінастерид	2113	-	-	-	-34	-57
McConnell із співавт.	48	Плацебо	1503	-1,3	+0,2	+ 14			1b
		Фінастерид	1513	-3,3	+ 1,9	-18	-55	-57
McConnell із співавт.	54	Плацебо	737	-4	1,4	+24			1b
		Доксазозін	756	-6	2,5	+24	-3	-35
		Фінастерид	768	-5	2,2	-19	-64	-68
		Комбінована терапія	786	-7	3,7	-19	-67	-81
Roehrborn із співавт.	24	Плацебо	2158	-2,3	0,6	+ 1,5			1b
		Дутастерід	2167	-4,5	2,2	-25,7	-48	-57
Roehrborn із співавт.	24	Тамсулозін	1611	-4,3	0,9	0			1b
		Дутастерід	1623	-4,9	1,9	-28	-	-
		Комбінована терапія	1610	-6,2	2,4	-26,9	-	-
Roehrborn із співавт.	48	Тамсулозін	1611	-3,8	0,7	+4,6			1b

Можливість переходу на монотерапію інгібітором 5-альфа-редуктази у пацієнтів із СНМП

Інгібітори 5-альфа-редуктази повинні призначатися протягом тривалого часу для досягнення клінічного ефекту, тоді як максимальна ефективність альфа-адреноблокаторів настає протягом декількох тижнів. У дослідженні SMART (Symptom Management After Reducing Therapy) вивчалися ефективність комбінованої терапії дутастеридом та тамсулозином та вплив на СНМП відміни тамсулозину через 6 місяців лікування. Після відміни альфа-блокатора майже три чверті пацієнтів не скаржилися на посилення СНМП. Однак при вихідних тяжких порушеннях сечовипускання (IPSS > 20) був потрібний тривалий курс комбінованої терапії. У нещодавно проведеному відкритому багатоцентровому дослідженні оцінювали ефективність комбінованого лікування фінастеридом та альфа-блокатором протягом 9 місяців з подальшим скасуванням альфа-блокатора та терапією фінастеридом протягом 3 або 9 місяців. У жодній із груп не було зареєстровано вираженого погіршення СНМП після припинення прийому альфа-адреноблокатора. Таким чином, у пацієнтів з легкими та помірними СНМП через 6-9 місяців лікування можливий перехід на монотерапію інгібітором 5-альфа-редуктази, тоді як у пацієнтів з тяжкими СНМП доцільно продовжувати тривалу комбіновану терапію.

Інгібітори 5-альфа-редуктази для хіміопрофілактики РП

Клінічні докази ролі інгібіторів 5-альфа-редуктази у профілактиці раку простати отримані у дослідженнях РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial) та REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events). PCPT стартувало 1993 р. у понад 200 центрів США. Обов'язковими критеріями відбору для дослідження були вік понад 55 років, рівень ПСА У групі, яка отримувала финастерид, значення ПСА подвоювалося. Наприкінці дослідження через 7 років усім пацієнтам було рекомендовано біопсію простати. Усього було рандомізовано 18 882 особи. У групі фінастериду було зареєстровано зниження захворюваності на низькодиференційований рак простати на 24,8%. У той же час у групі фінастериду було виявлено підвищений ризик виявлення низькодиференційованого раку (280 пухлин з високими показниками (7-10 балів) за шкалою Глісона у групі фінастериду порівняно з 237 у групі плацебо). Це дозволило зробити висновок, що финастерид не повинен використовуватися для хіміопрофілактики РП. Великі надії пов'язувалися із застосуванням подвійного інгібітору 5-альфа-редуктази – дутастериду, вплив якого на розвиток раку простати вивчався у дослідженні REDUCE. Однак результати дослідження продемонстрували аналогічне зменшення частоти високодиференційованого раку простати (22,8%) та подібне збільшення частоти низькодиференційованого РП. Було проведено кілька додаткових аналізів, щоб визначити справжній вплив інгібіторів 5-альфа-редуктази на низькодиференційований рак. На жаль, дані роботи мали ретроспективний аналіз, і використання їх результатів можливе лише як припущення, а не чіткі докази. Крім того, лише у 27% пацієнтів із діагностованим раком простати були доступні морфологічні зразки після операції. У грудні 2010 р. відбулося засідання погоджувального комітету FDA (Food and Drug Administration) no доцільності застосування інгібіторів 5-альфа-редуктази для профілактики раку простати. Патоморфологічні зразки після досліджень РСРТ та REDUCE було оцінено незалежним патологом з урахуванням модифікованої шкали Глісона. Однак після повторного аналізу біоптатів не було відзначено зменшення частоти раку простати з градацією за шкалою Глісону від 7 до 10 балів, у той же час спостерігалося абсолютне збільшення раку простати з градацією 8-10 балів за Глісоном на 0,5% при застосуванні дутастериду та на 0,7% при застосуванні фінастериду. Спостерігалося лише зменшення частоти раку простати з градацією 6 балів та нижче за шкалою Глісона. В результаті, інгібітори 5-альфа-редуктази не були рекомендовані FDA для рутинного використання у профілактиці раку простати. Безперечно, проведені дослідження мали ряд епідеміологічних та клінічних особливостей, та необхідні подальші дослідження, щоб підтвердити або спростувати значення інгібіторів 5-альфа-редуктази у профілактиці раку простати.

Висновок

Результати цілого ряду багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих досліджень підтвердили ефективність інгібіторів 5-альфа-редуктази в лікуванні СНМП та запобіганні прогресу ДГПЗ. В даний час ведуться клінічні дослідження інших видів комбінованої терапії при ДГПЗ - інгібіторів 5-альфа-редуктази та М-холіноблокаторів, інгібіторів 5-альфа-редуктази та інгібіторів фосфодіестерази 5 типу. Крім того, вивчається спільне призначення препаратів тестостерону та інгібіторів 5-альфа-редуктази у пацієнтів із симптомами гіпогонадизму та СНМП на фоні ДГПЗ. У 2009 р. стартувало багатоцентрове дослідження ARTS (Avodart after Radical Therapy for Prostate cancer Study), в якому вивчаються ефективність дутастериду при біохімічному рецидиві після радикальної простатектомії або променевої терапії з приводу раку простати . кастраційно-рефрактерному раку простати. У проблемі хіміопрофілактики раку простати інгібіторами 5-альфа-редуктази досі залишається багато питань, вирішити які покликані довгострокові дослідження. При порівнянні двох інгібіторів 5-альфа-редуктази слід зазначити, що дані більшості досліджень не продемонстрували клінічної переваги застосування дутастериду у хворих на ДГПЗ у покращенні СНМП та зниження ймовірності прогресії захворювання. При монотерапії финастерид скорочує обсяг простати загалом на 20%, що зумовлює значного зменшення механічного компонента обструкції при ДГПЗ. Додатковою перевагою фінастериду є ефективність препарату в лікуванні ДГПЗ, ускладненою гематурією, та можливість його застосування як підготовка до ТУР простати. У дослідженнях також підтверджено значну перевагу використання комбінованої терапії з альфа-адреноблокатором для запобігання прогресії ДГПЗ, особливо у пацієнтів зі збільшеною передміхурової залозою (більше 30 см 3). Економічна доступність фінастериду, порівняно з дутастеридом, дозволяє рекомендувати цей препарат для широкого використання в лікуванні ДГПЗ.

ЛІТЕРАТУРА
1. Gravas S., Oelke M. Current status of 5a-reductase inhibitors in management of lower urinary tract symptoms and BPH // World J. Urol. 2010. Vol. 28. P. 9-15.
2. Donohue JF, Sharma H., Abraham R. et al. Transurethral prostate resection and bleeding: randomized, placebo controlled trial of role finasteride for decreasing operative blood loss // J. Urol. 2002. Vol. 168. P. 2024-2046.
3. Overstreet]., Fuh V, Gould]. та ін. Chronic treatment with finasteride daily does no affect spermatogenesis or semen production in young men // J. Urol. 1999. Vol. 162. P. 1295-1300.
4. Amory J.K., Anawalt B.D., Matsumoto A.M. Діяльність 5а-ослаблення імунітету з dutasteride і finasteride на добрі mineral density, serum lipoproteins, hemoglobin, prostate specific antigen and sexual function in ealthy young men // J. Urol. 2008. Vol. 179 (6). P. 2333-2338.
5. BoyleP., GouldALL, Roehrborn C.G. Простати volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with Finasteride: metaanalysis of randomized clinical trials // Urology. 1996. Vol. 48. P. 398-405.
6. McConnell JD, Bruskewitz R., Walsh P. et al. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study Діяльність Finasteride на ризик обтяжливих погіршення і потреби для агресивних заходів серед людей з benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Effcacy and Safety Study Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338. P. 557-563.
7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M. та ін. Великий термін впливу doxazosin, Finasteride, і комбінація терапіі на клінічний прогрес benign prostatic hyperplasia // N. Engl. J. Med. Vol. 2003. Vol. 349. P. 2387-2398.
8. Roehrborn C.G., Lukkarinen O., Mark S. та ін. Long-term sustained improvement in symptoms benign prostatic hyperplasia with dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies // BJU Int. 2005. Vol. 96. P. 572-577.
9. Cohen Y.C. та ін. Визначення впливу на ефект finasteride на статевому розмірі: modeling approach for analysis of Prostate Cancer Prevention Trial // J. Natl. Cancer Inst. 2007. Vol. 99. P. 1366-1374.
10. Pinsky P., Fames H., Ford L. Використовуючи вірти з true highgrade disease in Prostate Cancer Prevention Trial // Cancer Prev. Res. 2008. Vol. LP. 182-186.
11. Redman MW. та ін. Finasteride не може призвести до ризику високої ступеня статевого персоналу: a bias-adjusted modeling approach // Cancer Prev. Res. 2008. Vol. 1 (3). P. 174-181.
12. Theoret M.R., Ning Y.-M., Zhang].]. та ін. Ризики й benefits of 5a-reductase inhibitors for prostate-cancer prevention // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365 (2). P. 97-99.
13. Smith A.B., Carson C.G Finasteride у дослідженні пацієнтів з benign prostatic hyperplasia: a review // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2009. Vol. 5. P.535-545.
14. Kaplan S., Lee]., Meehan A. etal. Протягом тривалості з Finasteride сприяють клінічний прогрес benign prostatic hyperplasia в людях з розширеним проти дрібної простаті: Data from MTOPS Trial // J. Urol. 2011. Vol. 185 (4). P. 1369–1373.
15. Schroder FH, Bangma CH, Wolff J.M. etal. Чи може dutasteride delay або prevent the progrese of prostate cancer in patients with biochemical failure after radical therapy? Rationale and design of Avodart after Radical Therapy for Prostate Cancer Study// BJU International. 2009. Vol. 103 (5). R 590-596. 16. Bortolato M., Frau R., Orru M. та ін. Antipsychotic-like properties of 5-a-reductase inhibitors // Neuropsychopharmacology 2008. Vol. 33. P. 3146-3156.

1 Мені подобається

Терапевт, Ендокринолог

Здрастуйте, цей гормон зазвичай часто ігнорується при обстеженні на гіперадрогенні тк ті норми що вказані в лабораторних бланках саме для цього аналізи ооооочень умовні і досі незрозуміло які норми взагалі повинні бути цього гормону.Так що якщо скарг у вас немає ... то просто забудьте про це якщо є скарги на гіперадрогенію (посилений ріст волосся в області бакендард, середньої лінії живота в інтимних областях або навпаки випадання волосся але на голові) то напишіть про свої скарги і напишіть результати всіх своїх обстежень на гормони (з нормами ваших лабораторій) ....якщо виражена клініка і очееень високі показники гормонів так можна шукати пухлину....але як правило вся причина в СПКЯ або його поєднанні з порушенням роботи ферментів надниркових залоз-на ці порушення є аналізи але щоб знати який фермент перевіряти потрібно бачити гормони

Мені подобається

Рустем, Здрастуйте. Дякую за відповідь. Скарги якраз є - саме поріднення та витончення волосся на голові та посилений ріст на тілі. Методом комп'ютерної томографії пухлини не знайшли ні в гіпофізі, ні надниркових залозах. Немає пухлини та яєчників – поставлена ​​мультифолікулярність та відсутність овуляції. З гормонів на момент відвідування місцевого ендокринолога були здані ЛГ, ФСГ, Естрадіол, Тестостерон, Пролактин, 17-ОН-Прогестерон, ДЕА-SO4, Кортизол, Прогестерон, гормони щитовидної - ТТГ і Т4 вільний, Андростендіон, так само індекс інсуліно. Перевищення було в Пролактіні 557 верхня межа - 714 у мене результат, у Тестостероні незначне - норма 0,52-1,72, у мене 1,73 нмоль/л, у ДГТ норма 24-450, у мене 878. Ендокринолог призначив Діане- 35, але волосся все одно сипалося, знову здала ДГТ, і він навіть при прийомі Діане-35 був підвищений так само в 2 рази. Тобто така терапія з КОК навіть не повністю маскує порушення. Зараз, як і раніше, на КОК, бо без них зовнішні зміни ще гірші і моторошні болить під час не особливо регулярних місячних. Підкажіть, у якому напрямку таки обстежитися далі, щоб потім звернутися до Вас вже з результатами і робити якісь висновки?

Мені подобається

Рустем, проблеми із циклом з 12 років. Але тоді лікар сказав, що "йде підліткова "утряска" гормонів, пийте вітаміни, приходьте пізніше, якщо будуть проблеми." Проблеми були - що відстають на 3-10 днів місячні, болючі до нудоти. Призначили Жанін. Вага у мене 51 кг при зростанні 170, не зросла, не зменшилася як при онкології. Вага стабільна з 12 років + - 1-2 кг. А ось волосся починаючи з 20 рідшало. Років два-три тому настав просто апофеоз випадання. Весь цей час призначили вже Діані-35. Цикл зараз рівний, але ДГТ, як і раніше, високий і лізе і витончується волосся. І найголовніше, що точно так і не встановлений діагноз. Як я розумію, потрібно перервати КЗК на місяць і здати гормони, щоб зрозуміти, до чого прийшла. ЛГ, ФСГ, Пролактин, Вільний тестостерон, ДГТ, 17-ОН прогестерон, ДГЕА-с та УЗД – щось зайве може або навпаки ще щось потрібно для уточнення діагнозу, якщо після здачі платно звернуся до вас?